Efeito antinociceptivo da 15-epi-lipoxina A4 isolada ou em combinação com agonistas dos receptores canabinoides CB1 ou CB2 sobre a dor neuropática diabética em ratos

Abstract

Resumo: A neuropatia é uma complicação comum do diabetes que pode se manifestar como dor espontânea, hiperalgesia e alodinia. Ela está frequentemente associada a uma maior prevalência de transtornos psiquiátricos, como depressão e ansiedade. As abordagens farmacológicas atuais para gerenciar essas complicações não são eficazes. Nosso estudo teve como objetivo investigar os efeitos da 15-epi-lipoxina A4 (ATL), um mediador lipidico especializado pró-resolucao, na dor neuropática, e comportamentos do tipo-depressivo e ansioso associados ao diabetes experimental. Além disso, exploramos os benefícios potenciais da combinação de ATL com agonistas canabinoides (ACEA e JWH-133). Este estudo visa lançar luz sobre o potencial do ATL no tratamento das comorbidades do diabetes e o papel do sistema endocanabinoide nesse processo. A diabetes experimental foi induzida por uma única injeção de estreptozotocina (STZ; 60mg/kg; i.p) em ratos Wistar machos (pesando 180-240g). A alodinia mecânica foi avaliada por meio de um teste eletrônico de Von Frey (VF) e foi realizada um dia antes da injeção de STZ e novamente do 14º ao 27º dia após STZ. O teste de campo aberto (TCA), o labirinto em cruz elevado (LCE) e o teste modificado de natação forçada (NFm) foram realizados no 28º, 29º ou 30º dia após STZ, respectivamente. Quando comparados aos ratos NGL-VEI, os animais DBT-VEI desenvolveram: 1) uma redução significativa do limiar mecânico no VF, começando no 14º dia após a indução do diabetes, atingindo o pico no 27º dia; 2) uma redução significativa no número de cruzamentos no TCA; 3) uma redução significativa no tempo e nas entradas nos braços abertos, no teste LCE; 4) um aumento significativo no tempo de imobilidade e também uma redução significativa no número médio de nado e escaladas no NFm. Nossos resultados demonstram que o tratamento com ATL (0,3, 1, 3, 10 e 30ng/rato i.p) atenuou a alodinia mecânica e o comportamento do tipo ansioso sem prejudicar a atividade locomotora. No entanto, o tratamento não foi eficaz na redução do comportamento do tipo-depressivo. Além disso, o estudo revelou pela primeira vez que a combinação de ATL com ACEA (10µg e 30µg/10µL; i.t.), um agonista do receptor CB1, melhorou o limiar mecânico em ratos diabéticos. Além disso, a associação de ATL com JWH-133 (10µg e 30µg/10µL; i.t.), um agonista seletivo do receptor CB2, também melhorou o limiar mecânico em ratos Wistar machos diabéticos. Essas descobertas sugerem que o ATL pode ter potencial terapêutico para tratar a alodinia mecânica e o comportamento semelhante à ansiedade associados ao diabetes.

Abstract: Neuropathy is a common complication of diabetes that can manifest as spontaneous pain, hyperalgesia, and allodynia. It is often associated with a higher prevalence of psychiatric disorders such as depression and anxiety. Current pharmacological approaches to manage these complications are not effective. Our study aimed to investigate the effects of 15-epi-lipoxin A4 (ATL), a specialized proresolving lipid mediator, on neuropathic pain and depressive- and anxiety-like behaviors associated with experimental diabetes. Additionally, we explored the potential benefits of combining ATL with cannabinoid agonists (ACEA and JWH-133). This study aims to shed light on the potential of ATL in treating diabetes comorbidities and the role of the endocannabinoid system in this process. Experimental diabetes was induced by a single injection of streptozotocin (STZ; 60mg/kg; i.p) in male Wistar rats (weighing 180-240g). Mechanical allodynia was assessed using an electronic Von Frey (VF) test and was performed one day before STZ injection and again from day 14 to day 27 after STZ. The open field test (OFT), elevated plus maze (EPM), and modified forced swimming test (FSTm) were performed on day 28, 29, or 30 after STZ, respectively. When compared to NGL-VEI rats, DBT-VEI animals developed: 1) a significant reduction in mechanical threshold on VF, starting on day 14 after diabetes induction, peaking on day 27; 2) a significant reduction in the number of crossings in OFT; 3) a significant reduction in time and entries in open arms in EPM; 4) a significant increase in immobility time and a significant reduction in the average number of swimming and climbing in FSTm. Our results demonstrate that treatment with ATL (0.3, 1, 3, 10, and 30ng/rat i.p) attenuated mechanical allodynia and anxiety-like behavior without impairing locomotor activity. However, treatment was not effective in reducing depressive-like behavior. Furthermore, the study revealed for the first time that the combination of ATL with ACEA (10µg and 30µg/10µL; i.t.), a CB1 receptor agonist, improved mechanical threshold in diabetic rats. Additionally, the combination of ATL with JWH-133 (10µg and 30µg/10µL; i.t.), a selective CB2 receptor agonist, also improved mechanical threshold in male Wistar diabetic rats. These findings suggest that ATL may have therapeutic potential to treat mechanical allodynia and anxiety-like behavior associated with diabetes.