Diferenças sexuais e feito do estradiol sobre vocalizações ultrassônicas em modelo de mania em ratos Wistar

Abstract

Resumo: Períodos de flutuação hormonal, como a pré-menstruação, pós-parto e perimenopausa, parecem ser de alto risco para o desenvolvimento de episódios de depressão e mania em mulheres com transtorno bipolar (TB). Evidências na literatura mostram que a mudança drástica dos níveis de estrógenos, e não sua deficiência, parece ser o gatilho para episódios de humor em algumas pacientes com TB. Este trabalho propôs avaliar o efeito do estradiol (E2) em ratas fêmeas ovariectomizadas (OVX) bem como o efeito da modulação deste receptor e diferenças sexuais apresentadas por machos e fêmeas em comportamentos do tipo maníacos, níveis de monoaminas em regiões relevantes do cérebro e resposta ao lítio em modelo de mania por privação de sono REM de 24h (SD). Foi observado que E2 10 µg/kg administrado à OVX exacerba comportamentos do tipo maníacos (hiperlocomoção e aumento de vocalizações ultrassônicas de 50-kHz) em modelo de mania por SD. Esses resultados parecem estar relacionados a um efeito rápido (não genômico), e não a um efeito tardio (genômico) da administração de E2. Foi observado também que a administração de um modulador seletivo de receptor de estrogênio, o clomifeno, não induz efeitos em fêmeas ciclando normalmente, mas tem efeito do tipo maníaco em machos e efeito oposto em OVX. Isso mostra que o efeito deste fármaco nos comportamentos avaliados depende de background hormonal do animal teste, e que influências do estradiol nas fêmeas durante todo o desenvolvimento e vida adulta, podem acarretar diferenças duradouras mesmo na ausência do estradiol. Foi observado que machos e fêmeas responderam ao tratamento com lítio, porém com sensibilidades diferentes. OVX não responderam ao modelo e ao lítio, e com a administração aguda de E2 apresentaram os comportamentos do tipo maníaco induzidos pelo modelo e também responderam ao lítio. Por último foi observado um desbalanço no nível de monoaminas, principalmente da dopamina e seu turnover no núcleo accumbens de OVX. Este efeito é atenuado em OVX tratadas agudamente com E2. Este estudo observou que existem parâmetros comportamentais como as USV de 50-kHz que são influenciados por flutuação hormonal em fêmeas e sofrem efeitos importantes de hormônios sexuais, devendo ser investigados mais profundamente para se entender melhor a interação de hormônios sexuais com as vias de sinalização relacionadas a neurobiologia do episódio maníaco do TB, o que também aumentaria a translação dos resultados para a clínica.

Abstract: Periods of hormonal fluctuation, such as pre-menstruation, postpartum and perimenopause, appear to be of high risk for the development of episodes of depression and mania in women with bipolar disorder (BD). Evidence in the literature shows that the drastic change in estrogen levels, rather than its deficiency, might be the trigger for mood episodes in some BD patients. This work aimed to evaluate the effect of estradiol (E2) in ovariectomized female rats (OVX) as well as the effect of the modulation of this receptor and sex differences presented by males and females in manic-like behaviors, monoamine levels in relevant brain regions and response to lithium in the 24-hour REM sleep deprivation (SD) mania model. E2 10 µg/kg administered to OVX was observed to exacerbate manic-like behaviors (hyperlocomotion and emission of 50-kHz ultrasonic vocalizations) in a SD model of mania. These results appear to be related to a rapid (non-genomic) effect rather than a late (genomic) effect of E2 administration. It was also observed that the administration of a selective estrogen receptor modulator, clomiphene, does not induce effects in normally cycling females, but has a manic-like effect in males and the opposite effect in OVX. This shows that the effect of this drug on the evaluated behaviors depends on the hormonal background of the test animal, and that the influence of estradiol in female throughout development and adult life can cause lasting differences even in the absence of estradiol. It was observed that male and female rats both responded to lithium treatment, but with different sensitivities. OVX did not respond to either model or lithium, and acute E2 administration exhibited the model-induced manic-like behaviors and also responded to lithium. Finally, an imbalance in the level of monoamines, mainly dopamine, and its turnover in the nucleus accumbens of OVX was observed. This effect is attenuated in OVX treated acutely with E2. This study observed that there are behavioral parameters such as 50- kHz USV that are influenced by hormonal fluctuation in females and suffer important effects of sex hormones, which should be further investigated to better understand the interaction of sex hormones with related signaling pathways. the neurobiology of the manic episode of BD, which would also increase the translation of the results to the clinic.