Exposição a desreguladores endócrinos e desfechos reprodutivos em pacientes submetidas a tratamento de reprodução assistida

Abstract

Resumo: As crescentes taxas de infertilidade na população vêm sendo justificadas na literatura como um reflexo de fatores ambientais e estilo de vida. Dentro desse contexto, ganham destaque os efeitos de compostos desreguladores endócrinos (DEs), como os ftalatos, em parâmetros reprodutivos. A exposição a ftalatos está associada com efeitos adversos no desenvolvimento e funcionamento do sistema reprodutivo feminino. Um dos possíveis mecanismos de ação de compostos DEs está associado a desequilíbrios nas vias de prostaglandinas, chamando atenção para outro grupo com potencial efeito de DEs, os medicamentos analgésicos. Esses compostos também apresentam mecanismo de ação associado as vias de prostaglandinas e dessa forma - tendo em vista o importante papel dessas vias em processos reprodutivos - é biologicamente plausível que analgésicos também possam atuar como DEs. Portanto, nosso objetivo foi revisar dados da literatura sobre o impacto de ftalatos na saúde reprodutiva feminina e avaliar as associações entre a exposição a desreguladores endócrinos, especificamente medicamentos analgésicos de venda livre e ftalatos, com desfechos reprodutivos em mulheres em tratamento de reprodução assistida (ART). Para a realização do estudo, foram recrutadas mulheres com infertilidade e indicação para procedimentos de ART. As pacientes que aceitaram participar do estudo responderam questionários no início e fim do tratamento englobando dados demográficos, hábitos de vida e consumo de medicamentos (questionadas sobre o uso específico dos analgésicos mais utilizados no Brasil, paracetamol, dipirona, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno). Ainda, foram coletadas amostras de urina e líquido folicular a fim de avaliar a exposição das pacientes a ftalatos - sendo quantificados 17 metabólitos de ftalatos em urina e líquido folicular, por meio de cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa. Já para os desfechos reprodutivos foram avaliados os dados laboratoriais englobando parâmetros oocitários e de desenvolvimento embrionário e resultados clínicos do tratamento de ART. Os dados foram analisados por modelos lineares generalizados para elucidar a associação entre o uso de medicamentos e desfechos reprodutivos e por modelos lineares generalizados mistos para as associações entre as concentrações de metabólitos de ftalatos e desfechos reprodutivos. Nosso estudo observou associações entre os desfechos reprodutivos e desreguladores endócrinos, especificamente medicamentos analgésicos e ftalatos, em pacientes de ART. Em relação a medicamentos analgésicos, o consumo de paracetamol, ibuprofeno e dipirona apresentou associação com desfechos reprodutivos de parâmetros oocitários e de qualidade embrionária, não sendo observadas associações com desfechos clínicos. Entretanto, os resultados observados variaram de acordo com as covariáveis adicionadas ao modelo - com exceção da associação negativa entre paracetamol e qualidade embrionária que se mostrou significativa em todos os modelos. Em relação à exposição a ftalatos, observamos que maiores concentrações de metabólitos de DEHP, especificamente mEHHP e mEOHP, foram associadas com parâmetros oocitários e de desenvolvimento embrionário - especialmente em urina das pacientes do estudo. Ainda, foram observadas associações em líquido folicular do metabólito mEP e em urina dos metabólitos mBzP e mIPrP com desfechos laboratoriais. Dessa forma, nosso estudo observou que exposição a desreguladores endócrinos pode estar associada a parâmetros iniciais do desenvolvimento embrionário e de desfechos reprodutivos do tratamento de pacientes em ART.

Abstract: Increasing rates of infertility in the population are justified in the literature as a reflection of environmental factors and lifestyle. Within this context, the effects of endocrine disrupting compounds (EDCs), such as phthalates, on reproductive parameters are highly considered. Exposure to phthalates is associated with deleterious effects on the development and functioning of the female reproductive system. One of the possible mechanisms of action of EDCs is associated with imbalances in prostaglandin pathways, drawing attention to another group with a potential effect of EDCs, mild analgesics. These compounds also present effects through prostaglandin pathways and therefore - in view of the important role of prostaglandin pathways in reproductive processes - it is biologically plausible that mild analgesics can also act as EDCs. Therefore, our goal was to review the literature on the impact of phthalates on female reproductive health and to assess the associations between exposure to EDCs, specifically mild analgesics, and phthalates, with reproductive outcomes in women undergoing assisted reproduction treatment (ART). Hence, women with infertility and indication for ART were recruited. Patients who agreed to participate in the study answered questionnaires at the beginning and end of treatment surrounding demographic data, lifestyle habits and analgesic consumption (asked specifically about the use of the most used analgesics in Brazil, paracetamol, dipyrone, acetylsalicylic acid and ibuprofen). Furthermore, samples of urine and follicular fluid were collected in order to assess the exposure of patients to phthalates - being quantified by liquid chromatography 17 phthalate metabolites in urine and follicular fluid. As for reproductive outcomes, laboratory data were evaluated, covering oocyte and embryo development parameters and clinical results of ART. Data were analyzed by generalized linear models to elucidate the association between analgesic use and reproductive outcomes and by mixed generalized linear models for associations between phthalate metabolite concentrations and reproductive outcomes. Our study observed associations between reproductive outcomes and EDCs exposure, specifically mild analgesics and phthalates, in ART patients. Regarding mild analgesics, the consumption of paracetamol, ibuprofen and dipyrone was associated with reproductive outcomes of oocyte parameters and embryo quality, with no association with clinical outcomes. However, the observed results varied according to the covariates added to the model - with exception of the negative association between paracetamol and embryo quality, which was significant in all models. Regarding phthalate exposure, we observed that higher concentrations of DEHP metabolites, specifically mEHHP and mEOHP, were associated with oocyte and embryo development parameters - especially in the urine of study patients. Furthermore, associations were observed in mEP follicular fluid concentrations and mBzP and mIPrP urine concentrations with laboratory outcomes. Thus, our study observed that exposure to endocrine disruptors may be associated with early parameters of embryo development and reproductive outcomes in the treatment of ART patients.