Restrição crônica de sono em modelo animal da doença de Parkinson : investigação metabolômica e comportamental

Abstract

Resumo: A doença de Parkinson (DP) é o processo neurodegenerativo que mais cresce no mundo atualmente, com prevalência dobrando a cada geração, tornando uma prioridade a busca por um biomarcador confiável e precoce da doença que reflita a patologia subjacente para um diagnóstico eficiente. A DP é uma condição crônica que apresenta uma série de sinais pré-motores, como distúrbios do sono e declínio cognitivo, as mais conhecidas características não motoras da doença. Cada vez mais surgem evidências de uma possível associação entre distúrbios do sono e o processo neurodegenerativo, sugerindo que o comprometimento do sono pode produzir uma assinatura metabólica detectável na doença. A fim de integrar parâmetros neurocognitivos e metabólicos, realizamos o perfilamento metabólico - não- e direcionados do modelo de PD induzido por rotenona em um contexto de restrição crônica do sono (SR) (6h/dia por 21 dias). Esse delineamento tem como objetivo a identificação de biomarcadores de DP juntamente com sintomas prodrômicos, inestimável para desenvolver um diagnóstico sensível e obter insights sobre a patogênese da DP. Demonstramos que a SR, combinada com a DP, alterou vários parâmetros comportamentais (reversão do comprometimento da atividade locomotora; comprometimento cognitivo; atraso no ritmo de atividade-repouso) e metabólicos no plasma (aminoácidos de cadeia ramificada, via do triptofano, fenilalanina e lipoproteínas, sugerindo comprometimento mitocondrial), mas nenhum modelo fenotípico metabólico capaz de diferenciar do grupo controle foi obtido a partir de amostras de cérebro, urina e fezes. Se combinados, nossos resultados trazem uma infinidade de parâmetros que podem refletir biomarcadores iniciais da PD no plasma, os quais podem ser facilmente medidos e translacionados para estudos em humanos. Ao mesmo tempo, como os perfis metabólitos das outras matrizes não foram afetados notavelmente, indicaria a resiliência das vias metabólica independentemente das variações plasmáticas observadas, dando suporte à heterogeneidade característica do pesticida rotenona como modelo de DP (que por sua vez reflete também a variabilidade da própria DP), à susceptibilidade ao efeitos da perda de sono ou, ainda, sugerir que qualquer distúrbio metabólico associado a este modelo não é rastreável com a plataforma analítica (1H NMR) escolhida.

Abstract: Parkinson's disease (PD) is the fastest-growing neurodegenerative disorder in the world, with prevalence rates doubling with each generation, making the search for a reliable, early-disease biomarker that reflects underlying pathology a high priority research. PD is a chronic disorder that presents a range of premotor signs, such as sleep disturbances and cognitive decline, which are key non-motor features of the disease. Increasing evidence of a possible association between sleep disruption and the neurodegenerative process suggests that sleep impairment could produce a detectable metabolic signature on the disease. In order to integrate neurocognitive and metabolic parameters, we performed untargeted and targeted metabolic profiling of the rotenone PD model in a chronic sleep restriction (SR) (6 h/day for 21 days) condition. This framework would permit the identification of PD biomarkers along with prodromal symptoms, which is inestimable to develop a sensible diagnostic and gain mechanistic insights into PD pathogenesis. We found that SR combined with PD altered several behavioral (reversal of locomotor activity impairment; cognitive impairment; delay of rest-activity rhythm) and plasma metabolic parameters (branched-chain amino acids, tryptophan pathway, phenylalanine, and lipoproteins, pointing to mitochondrial impairment), but no phenotypical model was obtained from brain samples, urine and stool metabolome. If combined, our results bring a plethora of parameters that represents reliable early-phase PD biomarkers on plasma, which can easily be measured and could be translated to human studies. At the same time, since metabolite profiles from other matrices were remarkably unaffected, it indicates resilience of the metabolic network regardless observed plasma variations, supporting the characteristic heterogeneity of the pesticide rotenone as a PD model (which is correlated with PD variability as well) and sleep loss likelihood, or suggesting that any metabolic disturbance associated with this model is untraceable with the chosen analytical platform (1H NMR).