Estresse crônico como modelo no estudo de transtornos tireoidianos comórbidos a alterações de humor : dimorfismo sexual comportamental

Abstract

Resumo: O estresse é frequentemente documentado como um gatilho para diversos transtornos psiquiátricos, dentre eles a depressão. Tais condições são multifatoriais e variáveis entre os indivíduos, refletindo nas diferenças observadas nos sintomas e na resposta aos tratamentos. Nesta linha, a análise da expressão diferencial do RNA é uma ferramenta que pode auxiliar na elucidação de marcadores moleculares específicos presentes nas diversas apresentações da doença, exibindo novos possíveis alvos para tratamentos mais eficazes, além de direcionar novas teorias para mecanismos. Para este fim, utilizamos o modelo de estresse crônico brando repetido e induzido (ECBRI), um modelo com boa validade de face, preditiva e de constructo, afim de se analisar o transcriptoma em animais controle versus anedônicos. No entanto, boa parte dos animais submetidos ao protocolo de estresse não apresentaram anedonia, e através de análise individual da preferência de sacarose individual de cada animal, notamos que parte destes mantinham a mesma preferência de sacarose (refratários/ resilientes), alguns diminuíram a preferência (anedônicos) e uma parcela dos animais aumentaram o consumo de sacarose (maníaco) após estresse, sendo tal comportamento hedônico elevado relacionado a comportamento maníaco. Além disto, a expressão diferencial de genes entre cada grupo (análise em pares) apontou para envolvimento de diversas cascatas de sinalização, mas ênfase foi dada à alteração na expressão do gene prepro-Trh, envolvido na atividade tireoidiana. Os hormônios tireoidianos (HT), conhecidos como triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) desempenham um papel essencial em diversos processos no sistema nervoso central, bem como no crescimento, diferenciação celular e metabolismo. Estudos frequentemente relatam que distúrbios nos níveis de HT acarretam alterações na homeostase do SNC e, consequentemente, no humor e na cognição. Diversos dados humanos e não humanos mostraram uma associação bidirecional entre comportamento do tipo depressivo e anormalidades nos níveis de HT. Embora as mulheres sejam mais afetadas do que os homens em ambos os distúrbios, existem poucos estudos pré-clínicos com modelos animais abrangendo ambos os sexos, e menos é encontrado quando se avalia a associação entre distúrbios de HT e comportamento do tipo depressivo. Ainda mais, o comportamento tipo-maníaco e disfunções tireoidianas é pouco documentado, sendo mais um ponto importante a ser analisado. Assim, a segunda fase do estudo consistiu em analisar comportamentalmente camundongos Swiss (em testes de depressão e ansiedade) de ambos sexos submetidos ao ECBRI e a modelos de disfunção tireoidiana. Nossos dados demonstram dimorfismo sexual em alguns parâmetros comportamentais que indicam comportamento tipo-depressivo (mais presente em machos) e comportamento tipo-maníaco (mais presente em fêmeas). Ainda mais, a quantificação de T4 livre demonstrou possíveis diferenças sexuais quanto à atividade tireoidiana no modelo de indução de hipertireoidismo. Apesar dos modelos de disfunção tireoidiana não apresentarem a eficácia esperada em nossos animais, alterações comportamentais relacionadas aos tratamentos foram observadas. Por fim, o presente estudo abre caminhos para nova abordagem do ECBRI, além de pontuar a importância da atividade tireoidiana com transtornos de humor.

Abstract: Stress is often documented as a trigger for several psychiatric disorders, including depression. Such conditions are multifactorial and variable between individuals, reflecting the differences observed in symptoms and in the response to treatments. In this line, the analysis of differential RNA expression is a tool that can help to elucidate specific molecular markers present in the different presentations of the disease, showing new possible targets for more effective treatments, in addition to directing new theories for mechanisms. To this end, we used the induced chronic unpredictable mild stress (CUMS) model, that has good face, predictive and construct validity, in order to analyze the transcriptome in control versus anhedonic animals. However, most of the animals submitted to the stress protocol did not show anhedonia, and through individual analysis of the sucrose preference of each animal, we noticed that part of them maintained the same sucrose preference (refractory/resilient), some decreased the preference (anhedonic) and a portion of the animals increased sucrose consumption after stress (maniac), and such high hedonic behavior is related to manic behavior. Furthermore, the differential expression of genes between each group (pair analysis) pointed to the involvement of several signaling cascades, but emphasis was given to the alteration in the expression of the prepro-Trh gene, involved in thyroid activity. Thyroid hormones (HT), known as triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) play an essential role in several processes in the central nervous system, as well as in growth, cell differentiation and metabolism. Studies often report that disturbances in TH levels lead to changes in CNS homeostasis and, consequently, in mood and cognition. Several human and non-human data have shown a bidirectional association between depressive-like behavior and abnormalities in TH levels. Although women are more affected than men in both disorders, there are few preclinical studies with animal models covering both sexes, and less is found when evaluating the association between TH disorders and depressive-like behavior. Even more, the manic-like behavior and thyroid dysfunctions is poorly documented, being another important point to be analyzed. Thus, the second phase of the study consisted of behaviorally analyzing Swiss mice of both sexes submitted to ECBRI and thyroid dysfunction models. Our data demonstrate sexual dimorphism in some behavioral parameters that indicate depressive-like behavior (more present in males) and manic-like behavior (more present in females). Furthermore, measurement of free T4 exhibited possible sex differences regarding thyroid activity in the hyperthyroidism induction model. Although the thyroid dysfunction models did not show the expected efficacy in our animals, behavioral changes related to the treatments were observed. Finally, the present study presents a new approach to ECBRI, in addition to pointing out the importance of thyroid activity with mood disorders.