Revisão sobre variantes causais da distrofia coroide areolar central e descrição de nova distrofia oftalmológica

Abstract

Resumo: A distrofia central areolar coroide (CACD) é uma doença hereditária rara que afeta principalmente a mácula, causando perda visual progressiva e geralmente profunda. Como uma distrofia retiniana hereditária, pode ter herança autossômica dominante ou recessiva e não tem tratamento eficaz. Em uma família brasileira de ascendência alemã, cinco indivíduos de duas gerações consecutivas foram afetados por uma distrofia similar a CACD. Contudo, após criteriosa avaliação, CACD foi descartada como responsável pelos sintomas. A idade de início variou de 9 - 45 anos, sendo que todos os afetados apresentaram escotoma central no campo visual e afinamento macular com atrofia de camadas profundas, redução da espessura foveal com discreta hiperfluorescência, acuidade visual baixa, variando de 20/40 a 20/200, eletrofisiologia e teste de cores normal (exceto uma afetada, com defeito de tritan). Dados histológicos apresentam rarefação nos fotorreceptores. Dada a escassez de informações sobre CACD e a necessidade de investigação da família, os objetivos deste trabalho foram identificar e descrever as possíveis variantes causais e moduladoras da nova distrofia e realizar uma revisão sobre mutações gênicas causais de CACD. Mutações de quatro genes (PRPH2, GUCA1A, GUCY2D, CDHR1, ABCA4) foram causalmente implicadas na herança monogênica dominante de CACD. Estão funcionalmente relacionados aos fotorreceptores (seja no processo de fototransdução, como no caso de GUCY2D, recuperação de fotorreceptores de fotodegradação retinal no caso de GUCA1A ou na formação e manutenção de estruturas específicas dentro dos fotorreceptores do gene PRPH2). Na família estudada, cinco genes foram selecionados: GUCA1A (rs1554185944), AIPL1 (rs7222126; rs748859830), IMPDH1 (rs61751223), HGSNAT (rs112029032) e CLN5 (rs201615354), sendo que as variantes rs61751223, rs7222126 e rs112029032 apresentam frequência máxima de 0,04% na população brasileira (as demais não tem informação). Todos estes genes são expressos na retina e desempenham um papel fundamental na sua homeostase, além de apresentarem relação direta a doenças retinianas hereditárias intimamente relacionadas, sendo candidatos altamente sugestivos a causar a distrofia. Após o sequenciamento de Sanger, a única encontrada em todos os pacientes na forma heterozigota (com apenas um indivíduo assintomático, revelando penetrância incompleta) foi a variante rs1554185944 no primeiro éxon de GUCA1A (guanilato ciclase 1A). As proteínas ativadoras de guanilato ciclase GCAP1 e GCAP2 (produtos de GUCA1A e GUCA1B, respectivamente) atuam na modulação da atividade de guanilato ciclase em resposta à concentração de íons cálcio intracelulares livres (Ca2+). A variante de GCAP1 p.10_12del causa a deleção de dois resíduos de ácido glutâmico localizados na hélice N-terminal da proteína. É razoável que uma falha nessa região cause a desestabilização da estrutura que alberga o grupo miristoil na glicina 2, reduzindo a resposta ao Ca2+ na enzima variante, como mecanismo molecular subjacente à degeneração retiniana. Em conclusão, este trabalho permitiu a identificação da possível variante causal em uma nova distrofia macular familial, com herança monogênica autossômica dominante e penetrância incompleta, além de ter fomentado uma revisão aprofundada sobre a herança genética da CAC, fechando uma lacuna na literatura.

Abstract: Central choroidal areolar dystrophy (CACD) is a rare inherited disease that mainly affects the macula, resulting in progressive and usually profound visual loss. As one of the hereditary retinal dystrophies, it can have an autosomal dominant or recessive inheritance, with no effective treatment so far. In a Brazilian family of German descent, five individuals from two consecutive generations were affected by a dystrophy that, at first, reminded CACD. However, after a thorough evaluation, CACD could be ruled out as the diagnosis responsible for the symptoms. The age of onset ranged from 9 to 45 years, all with central scotoma in the visual field and macular thinning with atrophy of deep layers, reduced foveal thickness with slight hyperfluorescence, low visual acuity, ranging from 20/40 to 20/200, electrophysiology and normal nucleus test (except one with tritan defect). Histological data show rarefaction in the photoreceptors. Given the scarcity of genotypic information about CACD and the need for causal identification in this family, the objectives of this study were to identify and define possible causal and modulating variants of this new dystrophy and to carry out a review of CACD causal gene mutations. For the review, two independent researchers arrived at the same 32 articles after searching and filtering the Scielo, Pubmed, Lilacs, Web of Science and Embase databases. Mutations of four genes (PRPH2, GUCA1A, GUCY2D, CDHR1, ABCA4) have been causally implicated in the dominant monogenic capacity of CACD. They are functionally related to the photoreceptors (either in the phototransduction process, as in the case of GUCY2D, recovery of retinal photodegradation photoreceptors in the case of GUCA1A or in the formation and maintenance of specific structures within the PRPH2 photoreceptors). In the studied family, five genes were selected for investigation: GUCA1A (rs1554185944), AIPL1 (rs7222126; rs748859830), IMPDH1 (rs61751223), HGSNAT (rs112029032) and CLN5 (rs201615354), with the rs61751223, rs11222126 and rs4222126 presenting 0.004% frequency in the Brazilian population (there was no information for the other SNPs). All of these genes are expressed in the retina and play a fundamental role in their homeostasis, in addition to being directly related to closely related hereditary retinal diseases, being highly suggestive candidates to cause dystrophy. After Saner sequencing, the only one found in all patients in heterozygous form (with only one asymptomatic individual, revealing incomplete penetrance) was the variant rs1554185944 in GUCA1A (guanylate cyclase 1A). This mutation is found in the first exon of the gene sequence. The guanylate cyclase activating proteins GCAP1 and GCAP2 (gene products of GUCA1A and GUCA1B, respectively) act in the modulation of guanylate cyclase activity in response to the concentration of free intracellular calcium ions (Ca2 +). The GCAP1 p.10_12del variant causes the deletion of two glutamic acid residues located in the N-terminal helix of the protein. It is reasonable to hypothesize that a failure in this region causes the destabilization of the structure that houses the myristoyl group in glycine 2 and determines a reduction in the response to Ca2 + in the variant enzyme, which may be the molecular mechanism underlying retinal degeneration. In conclusion, this work allowed the identification of the possible causal variant in a new familial macular dystrophy, with autosomal dominant monogenic inheritance and incomplete penetrance, in addition to promoting an in-depth review of the genetic inheritance of central choroidal areolar dystrophy, closing a gap in the literature.