A melatonina reduz o acúmulo de ß-amiloide e melhora a memória de curto prazo no modelo da doença de Alzheimer esporádica induzido pela estreptozotocina

Abstract

Resumo: A melatonina é um hormônio secretado principalmente pela glândula pineal, podendo estar associada a ritmos circadianos, envelhecimento e neuroproteção. Os níveis de melatonina no líquido cefalorraquidiano estão diminuídos em pacientes com doença de Alzheimer esporádica (sAD), sugerindo uma relação entre o sistema melatonérgico e sAD. Além disso, a melatonina pode reduzir a inflamação, o estresse oxidativo, a hiperfosforilação da proteína TAU e a formação de agregados de proteína ß-amilóide (Aß), bem como reduzir a resistência à insulina no cérebro. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar o impacto do tratamento com 10 mg/kg de melatonina (i.p) no modelo animal de sAD induzida por infusão intracerebroventricular (ICV) de 3 mg/kg de estreptozotocina (STZ). A ICV-STZ causa alterações no cérebro de ratos semelhantes às encontradas em pacientes com sAD, como declínio progressivo da memória, formação de emaranhados neurofibrilares, placas senis, distúrbios no metabolismo da glicose, resistência à insulina e até mesmo astrogliose reativa caracterizada por upregulation dos níveis da proteína glial fibrilar ácida (GFAP).Os resultados mostram que ICV-STZ causou comprometimento da memória espacial de curto prazo em ratos após 30 dias de infusão de STZ sem comprometimento locomotor que foi avaliado no 27º dia pós-lesão. Além disso, demonstramos que o tratamento prolongado de 30 dias com melatonina pode melhorar o comprometimento cognitivo dos animais no teste do labirinto em Y, mas não no teste de localização de objetos. Finalmente, demonstramos através da quantificação de western blotting que os animais que receberam ICV-STZ apresentam altos níveis de Aß e GFAP no hipocampo e que o tratamento com melatonina reduz significativamente os níveis de Aß no hipocampo, mas não reduz os níveis de GFAP, concluindo que a melatonina pode ser útil para controlar a progressão da patologia amiloide na doença de Alzheimer.

Abstract: Melatonin is a hormone secreted mainly by the pineal gland, it can be associated with circadian rhythms, aging and neuroprotection. Melatonin levels in cerebrospinal fluid are decreased in sporadic Alzheimer's disease (sAD) patients suggesting a relationship between the melatonergic system and sAD. In addition, melatonin may reduce inflammation, oxidative stress, TAU protein hyperphosphorylation, and the formation of ß-amyloid (Aß) protein aggregates, as well as reduce brain insulin resistance. Therefore, the objective of this work was to investigate the impact of treatment with 10 mg/kg of melatonin (i.p) in the animal model of sAD induced by intracerebroventricular (ICV) infusion of 3 mg/kg of streptozotocin (STZ). ICV-STZ causes changes in the brain of rats similar those found in patients with sAD, such as progressive memory decline, formation of neurofibrillary tangles, senile plaques, disturbances in glucose metabolism,in sulin resistance and even reactive astrogliosis characterized by upregulation of glucose levels and glial fibrillary acidic protein (GFAP). The results show that ICV-STZ caused short-term spatial memory impairment in rats after 30 days of STZ infusion without locomotor impairment which was evaluated on the 27th post-injury day. Furthermore, we demonstrated that prolonged 30-day treatment with melatonin can improve the cognitive impairment of animals in the Y-maze test, but not in the object location test. Finally, we demonstrated through western blotting quantification that animals receiving ICV-STZ have high levels of Aß and GFAP in the hippocampus and that treatment with melatonin significantly reduces Aß levels in the hippocampus but does not reduce GFAP levels, concluding that melatonin may be useful to control the progression of amyloid pathology in the brain.