Eficácia pré-clínica do extrato dos rizomas de Petasites hybridus em modelos experimentias utilizando substâncias indutoras de migrânea e de nocicepção em camundongos

Abstract

Resumo: Petasites hybridus (Asteraceae), popularmente conhecido como butterbur tem sido usado para tratar dores de cabeça, febre, tosse, asma, feridas na pele e, mais recentemente, para a profilaxia da migrânea. As hipóteses para explicar o efeito anti-migrânea ainda não foram estudadas profundamente. Assim, as respostas nociceptivas faciais induzidas por substâncias indutoras de migrânea como histamina, PGE2, agonistas dos receptores TRPV1 (capsaicina), TRPV4 (GSK 1016790A) e TRPA1 (cinamaldeído), nitroglicerina e CGRP, foram usados para investigar os efeitos antinociceptivos do extrato dos rizomas de Petasites hybridus (PHE) em camundongos Swiss machos (CEUA-BIO - UFPR n° 1299). Da mesma forma, foram empregados o modelo de formalina orofacial, teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético e de inflamação induzida pela injeção intraplantar de carragenina. O pré-tratamento oral com PHE 20 e 40 mg/kg inibiu apenas a nocicepção facial induzida pelo cinalmaldeído. Entretanto, a alodinia mecânica periorbital (PMA) induzida por agentes indutores de migrânea como histamina, GSK 1016790A, nitroglicerina, cinamaldeído e CGRP foram significativamente prevenidas pelo PHE. Além disso, o PHE nas doses de 10, 20 e 40 mg/kg reduziu o comportamento de rubbing facial em ambas as fases neurogênica e inflamatória do teste de formalina, diminuiu as contorções abdominais, o extravasamento plasmático e a migração total de leucócitos para o peritônio no modelo do ácido acético, bem como inibiu a alodinia mecânica e o edema de pata induzidos pela carragenina. O estudo de toxicidade oral de doses repetidas por 14 dias com PHE nas doses de 50, 300 e 2000 mg/kg não revelou mudanças relacionados ao peso corporal e mortalidade. Contudo, foram observados aumento do peso do fígado, nos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina e de ureia, efeitos que precisam ser melhor investigados. A redução da PMA promovida pelo PHE poderia explicar o efeito anti-migrânea do PHE, o qual parece envolver a modulação da sinalização do óxido nítrico, do receptor TRPA1 e do CGRP. Além disso, o PHE promoveu efeitos antinociceptivos e anti-inflamatórios em modelos agudos, adicionando novas evidências e mecanismos para o uso de Petasistes hybridus no manejo da dor.

Abstract: Petasites hybridus (Asteraceae), commonly known as butterbur has been used to treat headache, fever, cough, asthma, skin wounds and, most recently, for migraine prophylaxis. The hypotheses to explain the anti-migraine effect remains unclear. Thus, nociceptive facial responses induced by histamine, PGE2, TRPV1 (capsaicin), TRPV4 (GSK 1016790A) and TRPA1 (cinnamaldehyde) agonists, nitroglycerin and CGRP, and orofacial formalin model, acetic acid-induced writhing test, and intraplantar carrageenan-induced inflammation were used to investigate the antinociceptive effects of Petasites hybridus rizhome extract (PHE, ˜ 15% of petasines) in male Swiss mice (CARE/BIO - UFPR, protocol 1299/19). The oral pretreatment with PHE at 20 and 40 mg/kg prevented only cinnalmaldehyde-induced facial nociception. However, periorbital mechanical allodynia (PMA) induced by migraine provoking agents such as histamine, GSK 1016790A, nitroglycerin, cinnamaldehyde and CGRP were significantly prevented by PHE. Moreover, PHE at 10, 20 and 40 mg/kg reduced the face rubbing behavior in both neurogenic and inflammatory phases of formalin test, decreased the abdominal constrictions, plasmatic extravasation and total leukocytes migration in the acetic acid model, and also inhibited carrageenan-induced hindpaw mechanical allodynia and paw edema. The 14-day repeated-dose oral toxicity study with PHE at 50, 300 and 2000 mg/kg reveals unremarkable findings related to body weight and mortality. However, increased liver weight, plasma levels of alkaline phosphatase and urea were observed, effects that need to be further investigated. The reduction in PMA promoted by PHE could explain the anti-migraine effect of PHE, which seems to involve modulation of nitric oxide signaling, the TRPA1 receptor, and CGRP. The reduction of PMA promoted by PHE reinforce the anti-migraine action of butterbur mainly through the modulation of nitric oxide, TRPA1 and CGRP signaling. Furthermore, our data also demonstrated that PHE display peripheral antinociceptive and anti-inflammatory effects in acute mice models, adding new evidence and mechanisms for the use of Petasites hybridus for pain management.