Estudo dos efeitos de estratégias de neuroproteção em um modelo animal de doença de Alzheimer esporádica

Abstract

Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva caracterizada clinicamente pelo declínio gradual das funções cognitivas. A infusão intracerebroventricular (ICV) de estreptozotocina (STZ) é usada como um modelo da forma esporádica da doença, causando várias alterações que são importantes no curso da DA, como o prejuízo cognitivo, a agregação de proteínas, danos na sinalização de insulina, neuroinflamação e estresse oxidativo. No presente trabalho investigamos os efeitos do andrografolide (ANDRO) no modelo STZ-ICV com relação a memória espacial de curto prazo (Testes de Localização de objetos (TLO) e Labirinto em Y), a memória de reconhecimento de curto prazo (Teste de reconhecimento de objetos (TRO)), a atividade locomotora (Campo aberto), a expressão da proteína precursora amiloide (APP) e a ativação de astrócitos (expressão de GFAP) e da micróglia (imuno-histoquímica para Iba-1). Ratos Wistar foram submetidos a infusão ICV de 3 mg/kg de STZ ou veículo, e foram tratados com ANDRO (2 mg/kg, i.p.) ou veículo três vezes por semana por quatro semanas, com início 1h após a cirurgia. O tratamento com ANDRO atenuou o prejuízo de desempenho nos testes do Labirinto em Y e TRO, e o aumento da expressão de GFAP no córtex pré-frontal dos animais causados pela STZ. Curiosamente a STZ não piorou o desempenho dos animais no TLO, mas o ANDRO sim. Além disso, o número de células da micróglia ativadas nas regiões CA1 e CA3 do hipocampo dos animais STZ que receberam ANDRO diminuiu em relação aos animais STZ que receberam veículo. Foram observadas correlações entre a neuroinflamação e o desempenho cognitivo. Com relação a APP, nem a infusão de STZ e nem o tratamento com ANDRO alteraram significativamente sua expressão. Os resultados sugerem efeitos parcialmente positivos do ANDRO na memória espacial de curto prazo e na memória de reconhecimento de curto prazo. Além disso, o ANDRO atenuou a ativação de astrócitos e da micróglia causada pelo modelo STZ.

Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder clinically characterized by a gradual decline in cognitive functions. The intracerebroventricular infusion (ICV) of streptozotocin (STZ) is used as a model of the sporadic form of the disease, causing several changes important to the course of AD, such as cognitive impairment, protein aggregation, damage to insulin signaling, neuroinflammation and oxidative stress. In the present study we investigated the effects of andrographolide (ANDRO) in the ICV-STZ model relative to short-term spatial memory (Object location test (OLT) and Y-Maze test), short-term recognition memory (Object recognition test (ORT)), locomotor activity (Open field), amyloid precursor protein (APP) expression and activation of astrocytes (GFAP expression) and microglia (immunohistochemistry for Iba-1). Wistar rats were given an ICV infusion of 3 mg/kg of STZ or vehicle and were treated with ANDRO (2 mg/kg, i.p.) or vehicle three times per week for four weeks, starting 1 h after the infusion. Treatment with ANDRO was capable of attenuate the impairments in the Y maze and ORT performance, and the increase in GFAP expression in the PFC induced by the ICV-STZ model. Interestingly, STZ did not worsen the animals' performance in OLT, but ANDRO did. In addition, the number of activated microglia cells in the CA1 and CA3 regions of the hippocampus of STZ animals that received ANDRO decreased in relation to STZ animals that received vehicle. Correlations were observed between neuroinflammation and cognitive performance. Regarding APP, neither STZ infusion nor ANDRO treatment significantly altered its expression. The results suggest partially positive effects of ANDRO on short-term spatial memory and short-term recognition memory. Furthermore, ANDRO attenuated the astrocyte and microglia activation caused by STZ.