O tratamento com ayahuasca em diferentes momentos da evocação prejudica a reconsolidação da memória do medo

Abstract

Resumo: Memórias traumáticas desempenham um papel fundamental no transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), um transtorno relacionado ao estresse que se desenvolve a partir da exposição a um evento traumático. Substâncias psicodélicas demonstram grande potencial para tratar o TEPT, principalmente por meio de interferências no processo de reconsolidação e facilitação de extinção de memórias traumáticas. Algumas evidências sugerem que a Ayahuasca (AYA), uma bebida psicodélica amazônica, apresenta potencial para o tratamento do TEPT. Além de relatos anedóticos que sugerem que a AYA facilita a recuperação de memórias traumáticas e permite que as pessoas lidem melhor com o trauma. Em modelos préclínicos, a AYA facilita a extinção do medo e melhora a neuroplasticidade. Entretanto, os efeitos da AYA sobre a reconsolidação de memórias de medo, evento dependente da labilização e evocação, ainda são desconhecidos. Por isso, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos da AYA sobre a reconsolidação de memórias de medo em ratos a partir da administração de AYA em diferentes momentos da evocação. Ratos Wistar machos adultos foram condicionados ao medo no Contexto A e receberam, no dia da evocação no mesmo contexto o tratamento com AYA (60, 120 ou 240 mg/Kg) ou veículo (H2O) via oral por meio de gavagem, 20 min antes, imediatamente após, ou 3 h após a evocação da memória. Os animais foram novamente testados no Contexto A para avaliar os efeitos sobre a reconsolidação, e em um novo contexto não pareado, Contexto B, para avaliar a generalização da memória. O tempo de congelamento foi medido e usado como índice de memória de medo. Os resultados mostram que a AYA de forma dose-dependente prejudicou a reconsolidação da memória do medo quando administrada 20 min antes ou 3 h após a evocação da memória, com a dose de 60 mg/Kg sendo eficaz na redução do comportamento de congelamento dos animais em ambos os momentos. Nenhum efeito na expressão do medo foi observado quando a AYA foi administrada antes da evocação da memória. O prejuízo à reconsolidação não foi observado quando a evocação da memória foi omitida. Os efeitos do tratamento com AYA 20 minutos antes ou 3 horas após a evocação da memória duraram pelo menos 22 dias, sugerindo que não houve recuperação espontânea da memória de medo. Observou-se também que o comprometimento da memória de medo induzido pelo tratamento com a AYA em ambos os momentos não mostra reinstalação, enquanto que nos grupos controle a reinstalação da memória foi observada. Juntos, nossos resultados mostram que o tratamento com AYA reduz a expressão do medo de forma duradoura. Esse efeito é dependente da labilização e não acontece pela facilitação da extinção, sugerindo que a AYA prejudica a reconsolidação da memória de medo ao contexto na fase inicial e tardia desse processo.

Abstract: Traumatic memories play a key role in posttraumatic stress disorder (PTSD), a stress-related disorder that develops from exposure to a traumatic event. Psychedelic substances show great potential for PTSD treatment, mainly through interference in the reconsolidation process and by facilitation of traumatic memories extinction. Some evidence suggests that Ayahuasca (AYA), an Amazonian psychedelic brew, has potential for the treatment of PTSD. In addition to anecdotal reports suggesting that AYA facilitates the recovery of traumatic memories and allows people to better deal with trauma. In preclinical models, AYA facilitates the extinction of fear and improves neuroplasticity. However, the effects of AYA on the reconsolidation of fear memories, an event dependent on labilization and retrieval, are still unknown. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effects of treatment with AYA on reconsolidation of fear memories in rats when AYA was given at different moments of retrieval. Adult male Wistar rats were fear conditioned in Context A and received, on the day of retrieval in the same Context A the treatment with AYA (60, 120 or 240 mg/Kg) or vehicle (H2O) orally via gavage, 20 min before, immediately after, or 3 h after memory retrieval. The animals were retested in Context A to assess the effects on reconsolidation, and in a new, unpaired Context B to assess generalization of memory. Freezing time was measured and used as an index of fear memory. The results show that AYA dose-dependently impaired fear memory reconsolidation when administered 20 min before or 3 h after memory retrieval, with the dose of 60 mg/Kg being effective in reducing freezing behavior of animals at both times. No effect on fear expression was observed when AYA was administered before memory retrieval. Impairment of reconsolidation was not observed when memory retrieval was omitted. The effects of AYA treatment 20 minutes before or 3 hours after retrieval of memory lasted for at least 22 days after, suggesting that there was no spontaneous recovery of fear memory. It was also observed that the fear memory impairment induced by the AYA treatment at both times did not show reinstatement, while in the control groups the reinstatement of memory was observed. Together, our results show that AYA treatment reduces fear expression lastingly. This effect is dependent on the labilization and does not happen through the facilitation of extinction, suggesting that AYA impairs the reconsolidation of contextual fear memories in early and late phases of this process.