Potencial terapêutico do meidador lipídico pró-resolução resolvina D5 no controle da depressão e ansiedade associados ao Diabetes mellitus tipo 1 : uma abordagem pré-clínica

Abstract

Resumo: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença crônica relacionada a um processo inflamatório persistente. Esse processo patológico atinge o sistema nervoso central levando à comorbidades psiquiátricas associadas, como transtornos depressivo e de ansiedade. Visto que o tratamento dessas comorbidades é um grande desafio devido às altas taxas de refratariedade, efeitos adversos, bem como prejuízo no controle glicêmico desses pacientes diabéticos, torna-se importante a busca de novos agentes terapêuticos eficazes no alívio do quadro psiquiátrico associado ao DM1, sem prejudicar a própria condição diabética. Considerando o aspecto inflamatório do DM1 e que mediadores lipídicos pró-resolução (MLPr) exercem ações protetoras em diferentes tecidos durante os processos inflamatórios, objetivamos avaliar em um modelo animal de DM1 o potencial terapêutico de um determinado MLPr, a resolvina D5 (RvD5), em comportamentos relacionados à depressão e à ansiedade. Além disso, seus efeitos sobre o processo neuroinflamatório em duas áreas do cérebro que são importantes na mediação das respostas emocionais, o hipocampo (HIP) e o córtex pré-frontal (CPF). Após sete dias de indução experimental de DM1, os animais foram tratados por 23 dias com RvD5 (1, 3 e 10 ng/animal), fluoxetina (FLX, 10 mg/kg - antidepressivo usado como controle positivo), ibuprofeno (IBU, 30 mg/kg - anti-inflamatório não esteroidal utilizado como controle positivo) ou veículo e submetidos aos seguintes testes comportamentais: labirinto em cruz elevado, campo aberto e teste de nado forçado modificado. Ao final, amostras do HIP e CPF foram processadas para análise dos níveis da citocina pró-inflamatória IL-1ß. Nossos resultados demonstraram que o tratamento contínuo com RvD5 (todas as doses) foi capaz de interromper significativamente os comportamentos do tipo ansiedade e depressivo mais pronunciados dos animais com DM1. É importante ressaltar que esse tratamento não prejudicou a condição diabética em si, pelo contrário, induziu uma melhora no quadro diabético; além de uma melhora no ganho de peso dos animais. Essas alterações benéficas foram acompanhadas de uma redução nos níveis aumentados de IL-1ß no HIP e no CPF desses animais com diabetes induzido experimentalmente, caracterizando um efeito neuroprotetor. Em conclusão, nossos dados indicam que o MLPr RvD5 tem potencial terapêutico para tratar ansiedade e depressão associadas ao DM1. Esse potencial pode estar relacionado com as características desse mediador em proteger o dano tecidual em regiões como o HIP e CPF, bem como na melhora induzida na condição diabética em si (peso corporal e glicemia) desses animais com o DM1 induzido.

Abstract: Type-1 diabetes mellitus (T1DM) is a chronic disease related to a persistent inflammatory process. This pathological process reaches the central nervous system, leading to associated psychiatric comorbidities such as depression and anxiety. Since the treatment of these comorbidities is a major challenge due to the high rates of refractoriness, adverse effects, as well as impaired glycemic control in these diabetic patients, the search for new therapeutic agents effective in alleviating the psychiatric condition associated with T1DM, without harming the diabetic condition itself, becomes important. Considering the inflammatory aspect of T1DM and that specialized proresolution lipid mediators (SPM) exert protective actions in different tissues during inflammatory processes, we aimed to evaluate in an animal model of T1DM the therapeutic potential of a specific SPM, the resolvin D5 (RvD5), on behaviors related to depression and anxiety. Moreover, its effects on the neuroinflammatory process in two brain areas that are important in the mediation of emotional responses, the hippocampus (HIP) and prefrontal cortex (PFC). After seven days of experimental T1DM induction, animals were treated for 23 days with RvD5 (1, 3 e 10 ng/animal), fluoxetine (FLX, 10 mg/kg - antidepressant used as positive control), Ibuprofen (IBU, 30 mg/kg - the nonsteroidal anti-inflammatory used as positive control) or vehicle and submitted to the following behavioral tests: elevated plus maze, open field and modified forced swim tests. At the end, HIP and PFC samples were processed to analyze the proinflammatory cytokine IL-1ß levels. Our findings demonstrated that continuous treatment with RvD5 (all doses) was able to significantly disrupt the more pronounced anxious-like and depressive-like behaviors of animals with T1DM experimentally induced. It is important to emphasize that this treatment did not harm the diabetic condition itself, on the contrary, it induced an improvement in the diabetic condition; although this was slight, there was an increase in weight gain and a reduction in blood sugar levels. Furthermore, the treatment reduced the increased level of proinflammatory cytokine IL-1ß in HIP and CPF of these diabetic animals, characterizing a neuroprotective effect. In conclusion, our data indicate that SPM RvD5 has therapeutic potential to treat anxiety and depression associated with DM1. This potential is related to the characteristics of this mediator in protecting tissue damage in regions such as HIP and CPF, as well as not harming body weight or blood glucose in these animals with induced DM1.