Eficácia, efetividade, segurança e impacto orçamentário das terapias modificadoras da doença para esclerose múltipla recidivante-remitente

Abstract

Resumo: No Brasil, estima-se que cerca de 20 mil pessoas convivam com a esclerose múltipla recidivante (EMR) ou recidivante-remitente (EMRR) e utilizem terapias modificadoras da doença (TMD) via Sistema Único de Saúde (SUS). Entretanto, o atual Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da EMRR é alvo de críticas por médicos e pacientes. Assim, os objetivos dos estudos foram identificar a relação de eficácia, efetividade, segurança e impacto orçamentário das TMD em EMR/EMRR para facilitar a priorização no SUS. Para isso, foram conduzidas revisões sistemáticas seguidas, sempre que possível, de meta-análises. As bases de dados PubMed, Scopus, ClinicalTrials foram buscadas, seguidas por busca manual. i) Eficácia e descontinuação por eventos adversos em TMD licenciadas para EMRR em estudos de médio prazo (em média 2 anos): as terapias mais eficazes para o desfecho taxa anualizada de surto (ARR) foram alentuzumabe, natalizumabe e ocrelizumabe em comparação com todas as outras terapias. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas entre essas três terapias; ii) Eficácia e descontinuação por eventos adversos em TMD licenciadas e não licenciadas para EMR em estudos de médio prazo (em média 2 anos): o estudo corroborou achados anteriores sobre superioridade de alentuzumabe, natalizumabe e ocrelizumabe frente às demais terapias, sendo identificado adicionalmente o potencial de siponimode, evobrutinibe e amiselimode em serem melhores terapias em termos de ARR. No entanto, amiselimode foi pior que placebo para descontinuação por eventos adversos, com demais terapias apresentando similaridade na comparação com placebo. Discrepâncias nas definições dos subgrupos reduzem a confiança das estimativas para pacientes com formas mais agressivas da doença. No entanto, análises sugerem que natalizumabe e cladribina sejam as terapias mais efetivas para pacientes com múltiplos surtos nos últimos anos; iii) Segurança das TMD para EMRR em estudos de médio prazo: 368 e 149 diferentes resultados de segurança foram relatados para pelo menos um estudo e dois estudos, respectivamente. A maioria das comparações mostrou risco semelhante de eventos de segurança para TMD e placebo para todos os desfechos analisados; iv) Eficácia, efetividade e descontinuação por eventos adversos em TMD para EMRR em estudos de longo prazo (> 3 anos): todos os estudos apresentaram riscos sérios ou críticos de viés, principalmente devido a fatores de confusão, seleção de pacientes e falta de dados. As ARR observadas nos estudos de longo prazo são inferiores a dos estudos de médio prazo para a maioria dos tratamentos; v) Análise de impacto orçamentário: o único cenário que mostrou potencial de economia para o SUS foi a ampliação de indicação de fumarato de dimetila para primeira linha. Assim, os estudos ora apresentados têm o potencial em contribuir com a literatura científica, bem como com a tomada de decisão quanto à alocação de recursos no âmbito do SUS, à medida que provê uma avaliação clínica abrangente e análise de impacto orçamentário otimizável. Registros PROSPERO CRD42017059120, CRD42018110830 e CRD42019123361.

Abstract: In Brazil, it is estimated that around 20,000 people live with relapsing (RMS) or relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and use disease-modifying therapies (DMT) via the Unified Health System (SUS). However, the current RRMS Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines are criticized by physicians and patients. Thus, the objectives of the studies were to identify the relationship of efficacy, effectiveness, safety and budge impact of DMT on RMS/ RRMS to facilitate prioritization in the SUS. Systematic reviews were conducted followed, whenever possible, by meta-analyzes. The PubMed, Scopus, ClinicalTrials databases were searched, followed by manual searching. i) Efficacy and discontinuation due to adverse events in RRMS-licensed DMT in medium-term studies (mean 2 years): The most efficacious therapies for the annualized relapse rate (ARR) outcome were alemtuzumab, natalizumab and ocrelizumab compared with all other therapies. However, no significant differences were found between these three therapies; ii) Efficacy and discontinuation due to adverse events in DMT licensed and unlicensed for RMS in medium-term studies (mean 2 years): the study corroborated previous findings on superiority of alemtuzumab, natalizumab, and ocrelizumab over other therapies, and additionally identified siponimode, evobrutinib, and amiselimode potential to be better therapies, considering ARR. However, amiselimode was worse than the placebo for discontinuation due to adverse events, with other therapies showing similarity compared with placebo. Discrepancies in subgroup definitions reduce the confidence of estimates for patients with more aggressive forms of the disease. However, analysis suggests that natalizumab and cladribine are the most efficacious therapies for patients with multiple relapses in previous years; iii) Safety in DMT for RRMS in medium-term studies: 368 and 149 different safety outcomes were reported for at least one study and two studies, respectively. Most comparisons showed a similar risk of safety events for DMT and placebo for all evaluated outcomes; iv) Efficacy, effectiveness and discontinuation of adverse events in DMT for RRMS in long term studies (> 3 years): All studies presented serious or critical risk of bias, mainly due to confounding factors, patient selection and lack of data. ARR observed in long-term studies are lower than medium-term studies for most treatments; v) Budge impact analysis: the only scenario with potential savings for SUS was the broadening of dimethyl fumarate indication as first line treatment. Thus, the studies presented here have the potential to contribute to the scientific literature, as well as decision-making regarding resource allocation within the SUS, as it provides a comprehensive clinical evaluation of high methodological quality, and optimizable budget impact analysis. Records PROSPERO CRD42017059120, CRD42018110830, and CRD42019123361.