Efeitos da exposição in utero e lactacional a ftalatos sobre o desenvolvimento reprodutivo e homeostase glicêmica em ratos

Abstract

Resumo: A exposição pré-natal aos ftalatos está fortemente associada a alterações nos sistemas reprodutivos e metabólicos. Nós investigamos os efeitos da exposição in utero e lactacional ao Di-(2-etil-hexil) ftalato (DEHP) e ao di-n-butil ftalato (DBP) no sistema reprodutivo e na homeostase glicêmica de descendentes machos e fêmeas. Ratas prenhes foram expostas a doses equimolares (0,018, 0,18 e 1,8 mmol/kg/dia) de DEHP ou DBP, correspondentes a 7, 70 e 700 mg/kg/dia de DEHP e 5, 50 e 500 mg/kg/dia de DBP, tratadas por gavagem, do dia 13 de gestação até o dia 21 pós-natal, usando óleo de canola como controle. Para caracterizar os efeitos tardios na prole, avaliamos o desenvolvimento corporal, marcadores externos de androgenização pré-natal, concentração plasmática de glicose e insulina, tolerância à insulina (ITT), secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS) e a expressão de receptores ? ativados por proliferadores de peroxissomos (PPAR?) e a proteína pancreática duodenal homeobox 1 (PDX-1). Ratos machos e fêmeas expostas a doses mais elevadas de DEHP e DBP exibiram níveis aumentados de glicose de jejum. Em ratos expostos a DEHP 700 mg/kg/dia, também observamos uma redução na taxa de decaimento da glicose (Kitt) após a administração de insulina e diminuição da secreção de insulina no ensaio GSIS. Descendentes machos expostos a DEHP 700 mg/kg/dia tiveram redução na DAG no DPN 4 e atraso na separação prepucial na puberdade, enquanto as descendentes fêmeas expostas a DEHP 70 e 700 mg/kg/dia e à maior dose de DBP tiveram atraso na abertura do canal vaginal. Nossos resultados sugerem que o tratamento materno com DEHP e DBP pode induzir uma ampla gama de alterações metabólicas e reprodutivas em ratos, com efeitos mais pronunciados após a exposição ao DEHP.

Abstract: Phthalates prenatal exposure is strongly associated with reproductive and metabolic systems alterations. We investigated effects of in utero and lactational exposure to Di- (2-ethyl-hexyl) phthalate (DEHP) and Di-n-butyl phthalate (DBP) on reproductive system and glycemic homeostasis in male and female offspring rats. Pregnant rats were exposed to equimolar doses (0.018, 0.18 and 1.8 mmol/kg/day) of DEHP or DBP corresponding to 7, 70, and 700 mg/kg/day for DEHP and 5, 50, and 500 mg/kg/day for DBP by oral gavage from gestation day 13 to postnatal day 21, using canola oil as vehicle control. In order to characterize the late effects on offspring, we evaluated the body development, prenatal androgenization external markers, plasma concentration of glucose and insulin, insulin tolerance (ITT), glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) and expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR?) and pancreatic and duodenal homeobox 1 protein (PDX-1). Male and female rats exposed to highest doses of DEHP and DBP exhibited increased fasting glucose levels. In rats exposed to DEHP 700 mg/kg/day we also observed a reduced glucose decay rate (Kitt) following insulin administration and decreased insulin secretion in the GSIS assay. Male offspring exposed to DEHP 700 mg/kg/day had reduced AGD on PDN 4 and delayed preputial separation at puberty, while female offspring exposed to DEHP 70 and 700 mg/kg/day and to the highest DBP dose had delayed vaginal opening. Our results suggest that maternal treatment with DEHP and DBP can induce a wide range of metabolic and reproductive alterations in offspring rats, with more pronounced effects following DEHP exposure.