Participação do óxido nítrico, receptor B2 de bradicinina e TRPV1 nas alterações das vias aéreas causadas pela sinvastatina em ratos

Abstract

Resumo: As estatinas são as principais classes de fármacos para a prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares. Baseado nisso é de extrema importância o conhecimento dos efeitos adversos relacionados ao uso desse fármaco. Tosse seca tem sido relatada em pacientes que recebem terapia com estatinas; no entanto, o mecanismo deste efeito adverso é desconhecido. O objetivo deste estudo foi analisar o papel do óxido nítrico (NO), do receptor B2 de bradicinina e TRPV1 nas alterações das vias aéreas induzidas pela sinvastatina em ratos. Usando métodos para detectar alterações na resistência das vias aéreas e extravasamento plasmático, nós demonstramos que a sinvastatina (20 mg/kg, intravenoso, i.v.) causou extravasamento plasmático na traqueia (79,8 ± 14,8 ug/g) e brônquios (73,3 ± 8,8 ug/g) de ratos, comparado aos veículos (34,2 ± 3,6 ug/g e 29,3 ± 5,3 ug/g de tecido, respectivamente). L-NAME (30 mg/kg, intraperitoneal), o inibidor de óxido nítrico sintase, HOE 140 (10 nmol/50ul, intratraqueal), o antagonista do receptor de bradicinina B2 e capsazepina (100 nmol/50 ul, intratraqueal) o antagonista de TRPV1, atenuaram o extravasamento plasmático induzido por sinvastatina na traqueia e brônquios de ratos. Sinvastatina (5, 10 e 20 mg/kg, i.v.) não causou broncoconstrição per se, mas exacerbou a resposta broncoconstritora á bradicinina (30 nmol/kg, i.v.) o agonista B2 (0,7 ± 0,1 ml/H20) ou capsaicina (30 nmol/kg, i.v.), agonista do TRPV1 (0,8 ± 0,1 ml/H20), comparado com o veículo (0,1 ± 0,04 ml/H20 e 0,04 ± 0,01 ml/H20, respectivamente). A broncoconstrição provocada por bradicinina (100 nmol/kg, i.v.) em ratos não tratados com sinvastatina, foi inibida pelo L-NAME. A exacerbação da broncoconstrição induzida por bradicinina ou capsaicina em ratos tratados com sinvastatina também foi inibida por L-NAME, HOE 140 ou capsazepina. Esses achados sugerem uma possível relação entre NO, bradicinina B2 e TRPV1 e os efeitos da sinvastatina nas vias aéreas de ratos e poderia explicar, em parte, porque alguns pacientes relatam tosse seca após o tratamento com estatinas.

Abstract: Statins are the main classes of drugs for the primary and secondary prevention of cardiovascular diseases. Based on this, it is extremely important to know the adverse effects related to the use of this drug. Dry cough has been reported in patients receiving statin therapy; however, the mechanism of this adverse effect is unknown. The objective of this study was to analyse the role of nitric oxide (NO), bradykinin B2 receptor, and TRPV1 in airways alterations induced by simvastatin in rats. Using methods to detect alterations in airway resistance and plasma extravasation, we demonstrated that simvastatin (20 mg/kg, intravenous, i.v.) caused plasma extravasation in the trachea (79.8 ± 14.8 ?g/g/tissue) and bronchi (73.3 ± 8.8 ug/g/tissue) of rats, compared to the vehicle (34.2 ± 3.6 ug/g and 29.3 ± 5.3 ug/g of tissue, respectively). L-NAME (30 mg/kg, intraperitoneal), an NO synthase inhibitor, HOE 140 (10 nmol/50ul, intratracheal), a bradykinin B2 antagonist, and capsazepine (100 nmol/50?l, intratracheal), a TRPV1 antagonist, attenuated simvastatin-induced plasma extravasation in the trachea and bronchi of rats. Simvastatin (5, 10 and 20 mg/kg) did not cause bronchoconstriction per se, but exacerbated the bronchoconstrictive response to bradykinin (30 nmol/kg, i.v.) a B2 agonist (0.7 ± 0.1 ml/H2O) or capsaicin (30 nmol/kg, i.v.), a TRPV1 agonist (0.8 ± 0.1 ml/H2O), compared to the vehicle (0.1 ± 0.04 ml/H2O and 0.04 ± 0.01 ml/H2O, respectively). The bronchoconstriction elicited by bradykinin (100 nmol/kg, i.v.) in simvastatin nontreated rats was inhibited by L-NAME. The exacerbation of bronchoconstriction induced by bradykinin or capsaicin in simvastatin-treated rats was also inhibited by LNAME, HOE 140, or capsazepine. These findings suggest a possible relationship between NO, bradykinin B2, and TRPV1 and the effects of simvastatin in rat airways and could explain, in part, why some patients report dry cough after treatment with statins.