Endotelina-1 na síndrome da doença induzida por endotoxina em ratos

Abstract

Resumo: A síndrome da doença é uma resposta adaptativa que pode ser distinguida por sinais e sintomas característicos, como febre, hiperalgesia generalizada, hipolocomoção, apatia e sono. A endotelina-1 (ET-1) é produzida por estímulos inflamatórios, incluindo lipopolissacarídeo (LPS), e está envolvida na patogênese da inflamação e da dor por meio da ação dos receptores ETA e ETB. A ET-1 também induz febre por ação em receptores ETB no hipotálamo. No entanto, pouco é conhecido sobre a participação da ET-1 produzida no sistema nervoso central (SNC) nos outros fenômenos da síndrome de doença. O presente estudo investigou o papel da ET-1 nas respostas da síndrome da doença, incluindo hiperalgesia, anedonia e hipolocomoção, bem como reavaliou o envolvimento de receptores ETA na resposta febril induzida por LPS em ratos Wistar. A hiperalgesia mecânica foi avaliada com o analgesímetro eletrônico Von Frey e a hiperalgesia térmica com a placa aquecida. A administração intracerebroventricular (i.c.v.) de ET-1 induziu hiperalgesia mecânica e térmica em ratos, que foi reduzida pelo antagonista do receptor ETA BQ123 e exacerbada pelo antagonista do receptor ETB, BQ788. O tratamento dos animais com o inibidor da ciclooxigenase (COX) indometacina não alterou a hiperalgesia induzida por ET-1. A administração intraperitoneal (i.p.) de LPS induziu hiperalgesia mecânica e térmica nos animais. Tanto o BQ123 quanto o BQ788 aboliram essa hiperalgesia mecânica, mas a resposta térmica foi apenas parcialmente bloqueada. Para se avaliar se este comportamento nociceptivo depende da ativação dos receptores de ET-1 no hipotálamo foi feito o tratamento com os antagonistas diretamente nesta região. O bloqueio dos receptores ETA no hipotálamo também aboliu a hiperalgesia mecânica induzida pelo LPS, e o antagonista do receptor ETB não influenciou essa resposta. Além da hiperalgesia, a administração i.p. de LPS também induziu anedonia, refletida na menor preferência pela sacarose e redução da atividade locomotora no teste do campo aberto. Ambos os antagonistas restauraram a atividade locomotora, mas apenas o BQ788 reverteu a redução da preferência pela sacarose. Concomitantemente a estas respostas, diferentes doses de LPS induziu febre nos animais. A administração do LPS (10 ou 200 ?g/kg, i.p.) produziu febre nos ratos. O pré-tratamento (30 min antes) ou o pós-tratamento (2 h após a administração de LPS) dos animais com o antagonista ETA BQ123 não alterou a resposta febril induzida por baixas doses de LPS corroborando os resultados anteriores. No entanto, o póstratamento dos animais com este antagonista, reduziu a febre induzida por alta dose de LPS. Esses resultados indicam que ET-1 e os receptores ETA e ETB estão envolvidos em várias respostas relacionadas à síndrome da doença, incluindo hiperalgesia mecânica e térmica induzida tanto pela ET-1 quanto pelo LPS. Outros comportamentos ligados à infecção como a anedonia e hipolocomoção além da febre induzidas por LPS também envolvem a participação deste peptídeo. Além disso, os receptores ETA participam da resposta febril induzida por altas doses de LPS, provavelmente em uma fase mais tardia da resposta. Palavras chave: Endotelina-1, endotoxina, hiperalgesia, anedonia, receptores de endotelina.

Abstract: The sickness syndrome is an adaptive response that can be distinguished by characteristic signs and symptoms, such as fever, generalized hyperalgesia, hypolocomotion, apathy and sleep. Endothelin-1 (ET-1) is produced by inflammatory stimuli, including lipopolysaccharide (LPS), and is involved in the pathogenesis of inflammation and pain through the action of ETA and ETB receptors. ET-1 also induces fever by action at ETB receptors in the hypothalamus. However, little is known about the participation of ET-1 produced in the central nervous system in other phenomena of the sickness syndrome. The present study investigated the role of ET-1 in the responses of the sickness syndrome, including hyperalgesia, anhedonia and hypolocomotion, as well as re-evaluated the involvement of ETA receptors in the febrile response induced by LPS in Wistar rats. Mechanical hyperalgesia was assessed with the Von Frey electronic analgesiometer and thermal hyperalgesia in the hot plate. Intracerebroventricular (i.c.v.) administration of ET-1 induced mechanical and thermal hyperalgesia in rats, which was reduced by the ETA receptor antagonist BQ123 and exacerbated by the ETB receptor antagonist, BQ788. The treatment of animals with the cyclooxygenase inhibitor (COX) indomethacin did not alter ET-1-induced hyperalgesia. Intraperitoneal (i.p.) administration of LPS induced mechanical and thermal hyperalgesia in animals. Both BQ123 and BQ788 abolished this mechanical hyperalgesia, but the thermal response was only partially blocked. To assess whether this nociceptive behavior depends on the activation of ET-1 receptors in the hypothalamus, treatment with antagonists was carried out directly in this region. Blocking of ETA receptors in the hypothalamus also abolished LPS-induced mechanical hyperalgesia, and the ETB receptor antagonist did not influence this response. In addition to hyperalgesia, i.p. injection of LPS also induced anhedonia, reflected in the lower preference for sucrose and reduced locomotor activity in the open field test. Both antagonists restored locomotor activity, but only BQ788 reversed the reduction in preference for sucrose. Concomitantly with these responses, different doses of LPS induced fever in the animals. Administration of LPS (10 or 200 ?g / kg, i.p.) produced fever in the rats. The pre-treatment (30 min befoere) or the posttreatment (2 h after the injection of LPS) of the animals with the antagonist ETA BQ123 did not alter the febrile response induced by the low dose of LPS corroborating the previous results. However, the post-treatment of the animals with this antagonist, reduced the fever caused by the higher doses of LPS tested. These results indicate that ET-1 and the ETA and ETB receptors are involved in several responses related to the sickness syndrome, including mechanical and thermal hyperalgesia induced by both ET-1 and LPS. Other behaviors linked to infection such as anhedonia and hypolocomotion in addition to fever induced by LPS also involve the participation of this peptide. Moreover, ETA receptors participate in the febrile response induced by high doses of LPS, probably in a later phase of this response. Keywords: Endothelin-1, endotoxin, hyperalgesia, anhedonia, endothelin receptors.