Efeito do antagonista kappa-opioide Norbinaltorfimina (NOR-BNI) em modelos animais de dor orofacial

Abstract

Resumo: Em alguns modelos de dor que afetam o sistema trigeminal tem sido demonstrado que antagonistas de receptores kappa opioides (KOR), como o norbinaltorfimina (nor-BNI) apresentam efeitos antinociceptivos. Além disso, seus efeitos do tipo ansiolíticos já foram extensamente demonstrados na literatura em estudos não-clínicos. Antagonistas de KOR possuem algumas vantagens em relação à outros tratamentos para a dor, como por exemplo, a morfina. Os antagonistas de KOR não promovem dependência e podem tratar comorbidades frequentes na dor crônica, tal como a ansiedade. O presente estudo teve como objetivo investigar o efeito do antagonista de KOR na dor aguda pós-operatória orofacial (etapa 1) e na dor neuropática trigeminal (etapa 2) usando o modelo da constrição do nervo infraorbital (CION), assim como avaliar seu efeito na ansiedade associada a CION. Ratos Wistar machos foram submetidos a incisão da mucosa oral, após 3 dias foram tratados com nor-BNI ou veículo, sendo realizada na sequência a avaliação da hiperalgesia térmica e mecânica para avaliar seu efeito na dor aguda orofacial. O tratamento com nor-BNI foi capaz de reduzir a hiperalgesia mecânica e térmica por até 5 e 6 horas, respectivamente. Estes resultados da etapa 1 sugerem que antagonistas de KOR podem ser úteis no tratamento da dor aguda pós-operatória orofacial. Na etapa 2, utilizamos o modelo animal da neuralgia do trigêmeo induzido por CION cujo objetivo foi investigar o efeito local, central e sistêmico do antagonista de KOR na dor e na ansiedade. Os animais foram tratados com o nor-BNI no gânglio do trigêmeo (TG), no subnúcleo caudalis (SC), na amígdala central (CeA) e sistemicamente (via i.p.), 14 dias após a cirurgia de CION. Após o tratamento, foi realizado um decurso temporal da hiperalgesia mecânica. No TG, o antagonista de KOR reduziu o limiar mecânico dos animais de 2 à 4 horas após sua administração. Quando o nor-BNI foi administrado no SC, não foi observado nenhuma alteração da nocicepção e do comportamento tipo-ansioso. Porém, quando administrado na CeA, o nor-BNI reverteu a hiperalgesia mecânica de 4 a 6 horas, mas não promoveu uma alteração no comportamento tipo-ansioso. Por fim, foi observado que o tratamento sistêmico com nor-BNI reduziu a hiperalgesia mecânica dos animais de 1 a 4 horas. Com relação ao comportamento tipo-ansioso, no teste do labirinto em cruz elevado houve um aumento do tempo nos braços abertos e do número de entradas nos braços abertos, indicativo de um efeito do tipo ansiolítico. Este mesmo efeito foi observado quando esses animais foram avaliados em outro teste de ansiedade, o teste de transição claro-escuro, ou seja, foi verificado um aumento do tempo no compartimento claro. O presente estudo demonstrou o efeito antinociceptivo do antagonista de KOR, nor-BNI, em modelos de dor orofacial pósoperatória e neuropática. Ademais, demonstrou que seu efeito antinociceptivo na dor neuropática parece envolver mecanismos periféricos e centrais, enquanto que o mecanismo do efeito do tipo ansiolítico não foi determinado neste trabalho. Portanto, antagonistas de KOR podem representar uma alternativa terapêutica aos tratamentos existentes para dores de origem orofacial, bem como a ansiedade potencialmente associada ao quadro de dor. Palavras-chave: ratos, incisão; dor pós-operatória; constrição do nervo infraorbital neuralgia do trigêmeo; ansiedade; opioide.

Abstract: It has been shown that kappa opioid receptor (KOR) antagonists, such as norbinaltorphimine (nor-BNI), have antinociceptive effects in some pain models that affect the trigeminal system. In addition, its anxiolytic-like effects have been extensively demonstrated in the literature and are currently evaluated on clinical trials. These drugs have some advantages over treatments widely used for pain, such as morphine. KOR antagonists do not promote addiction and can treat frequent comorbidities in chronic pain, such as anxiety. The present study aimed to investigate the effect of the KOR antagonist on acute postoperative orofacial pain (step 1) and trigeminal neuropathic pain (step 2) using the infraorbital constriction model (CION), as well as to evaluate its effect on anxiety associated with this model. Male Wistar rats were submitted to the incision of oral mucosa. After 3 days they were treated with nor-BNI or vehicle, followed by the assessment of thermal and mechanical hyperalgesia to evaluate its effect on acute orofacial pain. Treatment with nor-BNI was able to reduce mechanical and thermal hyperalgesia up to 5 and 6 hours, respectively. These step 1 results suggest that kappa opioid antagonists may be useful in the treatment of acute postoperative orofacial pain. In the step 2, it was used the animal model of trigeminal neuralgia and the objective was to investigate the local, central and systemic effect of the KOR antagonist on pain and anxiety. The animals were treated with nor-BNI in the trigeminal ganglion (TG), subnucleus caudalis (SC), right central amygdala (CeA) and intraperitoneally 14 days after CION surgery. Following the treatment, a time course of mechanical hyperalgesia was performed. In the TG, the KOR antagonist reduced animal's mechanical threshold from 2 to 4 hours after its administration. When administrated in the SC, no changes in nociception and anxiety-like behavior were observed. However, when administered in the right CeA, nor-BNI reversed mechanical hyperalgesia from 4 to 6 hours, but it did not promote changes in anxiety-like behavior. Finally, it was observed that systemic treatment with nor-BNI, only in the highest dose (10 mg/kg), reduced the mechanical hyperalgesia of the animals from 1 to 4 hours. As for the anxiety-like behavior, in the elevated plus-maze test (EPM), there was an increase in time in the open arms for both doses (3 and 10 mg/kg) and in the number of entries in the open arms (3 mg/kg). In the light-dark transition test (LDT), an increase in time in the light compartment (3 mg/kg) was observed. Indicating the anxiolytic-like effect of nor-BNI, mainly at the dose of 3 mg/kg. The present study demonstrated the antinociceptive effect of the KOR antagonist, nor-BNI, in models of orofacial postoperative pain and neuropathic pain. In addition, the antinociceptive effect observed in the model of trigeminal neuralgia seems to involve peripheral and central mechanisms, while the anxiolytic-like effect mechanismwas not determined in the present work. Therefore, nor-BNI can represent a therapeutic alternative to existing treatments for pain of orofacial origin, as well as to anxiety potentially associated to orofacial pain conditions. Keywords: rat; incision; postoperative pain; constriction of the infraorbital nerve; trigeminal neuralgia; anxiety; opioid.