Perfis de atividade de regulon : inferência e aplicações

Abstract

Resumo: O entendimento do câncer é um dos desafios cruciais da ciência atual. Em busca desta compreensão, governos e institutos em todo o mundo estão gerando uma abundância de dados biológicos. Dentre os tipos de dados, transcriptomas se provaram úteis, mas de interpretação complicada. Redes transcricionais provêm uma estrutura para organizar os dados transcricionais ao redor de elementos regulatórios. Neste trabalho, descrevo um método para inferir estados regulatórios de uma coorte a partir de dados de transcriptoma. Proponho perfis de atividade de regulon (RAPs), implementados no pacote de linguagem R RTNsurvival. O RTNsurvival já foi utilizado para criar modelos de desfecho de paciente em câncer de mama e fígado, avaliar subtipos de câncer de bexiga, e entender efeitos de interações entre co-reguladores de alvos em variáveis como sobrevida. Finalmente, eu demonstro como atividade de regulon reflete acessibilidade de cromatina em pontos distais, potencialmente enhancer, de alvos positivos e negativos de regulons em câncer de mama. Perfis de atividade de regulon estão se provando uma importante ferramenta estatística para comparação de estados regulatórios de amostras em uma coorte.

Abstract: Understading cancer is one of the crucial challenges of contemporary science. In pursuit of this understanding, governments and institutions around the world are generating a wealth of biological data. Among the datatypes, transcriptomes have proven themselves useful, but are many times unwieldy to interpret. Transcriptional networks provide a framework to organize the transcriptional data around regulatory elements. In this work, I describe a method to infer regulatory state of a cohort from transcriptome data. I propose regulon activity profiles (RAPs), implemented in the R language package RTNsurvival. RTNsurvival has been used to make models of patient outcome in breast and liver cancer, evaluate bladder cancer subtyping results, and understand interactions effects between co-regulators of targets on a variable like survival. I also demonstrate how regulon activity reflects chromatin accessibility at distal, enhancer points of regulon positive and negative targets in breast cancer. Regulon activity profiles are proving to be an important statistical tool in comparing regulatory states of samples within a cohort.