Investigação da relação entre os genes ADRB2 e ADRB3 e o perfil metabólico e antropométrico de crianças e adolescentes com sobrepeso ou obeso submetidos a programas de exercício físico

Abstract

Resumo: A obesidade é uma epidemia crescente que independe da faixa etária. A obesidade infantil aumenta o risco de morbidade e mortalidade precoce. A obesidade é considerada uma doença crônica complexa. Além dos fatores ambientais como maus hábitos alimentares e sedentarismo, fatores genéticos também contribuem para o desenvolvimento da obesidade. As diretrizes de combate e prevenção a obesidade orientam a ter hábitos alimentares mais saudáveis e a pratica de exercícios físicos regulares. A prática de exercícios físicos leva ao aumento de secreção das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), que são capazes de ativar a resposta adrenérgica através da interação com os beta receptores (?-ARs). Os ?2-ARs e ?3-ARs estão presentes no tecido adiposo, e sua ativação provoca uma cascata de reações intracelulares promovendo a lipólise. Nesse contexto, alterações nos níveis de expressão ou variantes genéticas nos genes ADRB2 (que codifica os ?2-ARs) e ADRB3 (que codifica os ?3-ARs) podem alterar a resposta metabólica aos exercícios físicos. Com base nisso, o objetivo desse estudo foi avaliar a relação entre os níveis de expressão do gene ADRB2 e a influência dos polimorfismos Gly16Arg (rs1042713), Glu27Gln (rs1042714) - ADRB2 e Trp64Arg (rs4994) - ADRB3, sobre variáveis antropométricas (índice de massa corporal ajustado para idade e sexo (IMC escore-Z), circunferência abdominal (CA), percentual de gordura corporal (%GC)) e cardiometabólicas (pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), perfil lipídico, perfil glicêmico, HOMA-IR (do inglês homeostasis model assessment of insulin resistance), QUICKI (do inglês quantitative insulin sensitivity check index), TyG (do inglês triglycerideglucose index), proteína C reativa (PCR), vitamina D (VitD) e paratormônio(PTH)) de 216 crianças e adolescentes (com sobrepeso ou obeso) estudantes de escolas de Curitiba e região, submetidos a 12 semanas de programas de exercícios físicos. A diferença de expressão gênica foi estimada por RT-qPCR e as genotipagens foram realizadas por ensaio de discriminação alélica TaqMan. Independentemente dos genótipos o perfil antropométrico e cardiometabólico dos participantes do estudo foram melhorados após aplicação dos programas de exercícios físicos. Os níveis de expressão do gene ADRB2 não foram modificados em função dos programas de exercícios físicos aplicados (p= 0,492), porém, indivíduos obesos fisicamente ativos apresentaram maior expressão comparados aos indivíduos obesos sedentários (p=0,048). Indivíduos que apresentaram maior aumento nos níveis de expressão do gene ADRB2 em função dos exercícios físicos perderam mais gordura corporal (%) (p=0,038). A análise transversal no momento pré exercícios físicos, indicou associação do alelo Gly16 a menor suscetibilidade a resistência insulínica (RI) (p= 0,04), enquanto que o genótipo Glu27Glu foi associado a maiores níveis de glicose (p=0,03). Após a intervenção física, o genótipo Glu27Glu foi associado a menores níveis TG (p= 0,01) e menor risco de RI (p=0,03), enquanto o alelo Arg64 foi associado a maiores valores de pressão arterial sistólica (p=0,02). Em resposta aos exercícios físicos, o genótipo Glu27Glu foi associado a maiores reduções nos níveis de TG (p=0,001) e no risco de RI (p=0,001), e o alelo Arg64 foi associado ao aumento na sensibilidade insulínica (0,04). Nesse trabalho foi possível observar que as crianças e adolescentes com sobrepeso ou obeso, que foram submetidos aos programas de exercícios físicos, apresentaram redução do risco de desenvolvimento de diabetes mellitus do tipo 2 e doenças cardiovasculares. Também foi possível observar que embora os níveis de expressão do gene ADRB2 não tenham aumentado significativamente em função dos exercícios físicos, naqueles indivíduos cuja expressão foi maior houve uma melhor resposta em termos de redução de gordura corporal. Além disso, diferentes alelos e genótipos dos genes ADRB2 e ADRB3 apresentaram associação com variáveis do perfil cardiometabólico e antropométrico independentemente da prática de exercícios físicos ou em resposta a ela. Dessa forma, é possível concluir que os níveis de expressão do gene ADRB2 e alelos e genótipos dos polimorfismos investigados influenciaram a responsividade aos programas de exercícios físicos aplicados a crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso que participaram desse estudo. Palavras-chave: obesidade, expressão gênica, polimorfismo, ADRB2, ADRB3, rs1042713, rs1042714, rs4994, exercício físico, perfil antropométrico, perfil cardiometabólico.

Abstract: Obesity is a growing epidemic regardless of age. Childhood obesity increases the risk of early morbidity and mortality. Obesity is considered a complex chronic disease. In addition to environmental factors such as poor eating habits and physical inactivity, genetic factors also contribute to the development of obesity. The guidelines for combating and preventing obesity guide you to have healthier eating habits and to practice regular physical exercises. The practice of physical exercises leads to increased secretion of catecholamines (adrenaline and norepinephrine), which are capable of activating the adrenergic response through interaction with beta receptors (?-ARs). ?2-ARs and ?3-ARs are present in adipose tissue, and their activation causes a cascade of intracellular reactions promoting lipolysis. In this context, changes in expression levels or genetic variants in the ADRB2 (which encodes ?2-ARs) and ADRB3 (which encodes ?3-ARs) genes can alter the metabolic response to physical exercises. Based on this, the objective of this study was to evaluate the relationship between the levels of expression of the ADRB2 gene and the influence of polymorphisms Gly16Arg (rs1042713), Glu27Gln (rs1042714) - ADRB2 and Trp64Arg (rs4994) - ADRB3 on anthropometric variables (body mass index adjusted for age and sex ( BMI Z-score), waist circumference (WC), body fat percentage (% BF)) and cardiometabolic (systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), lipid profile, glycemic profile, HOMA-IR (from English homeostasis model assessment of insulin resistance), QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index), TyG (triglyceride-glucose index), C-reactive protein (CRP), vitamin D (VitD) and parathormone (PTH)) of 216 children and adolescents (overweight or obese) students from schools in Curitiba and region, submitted to physical exercise programs. The difference in gene expression was estimated by RTqPCR, and genotyping was performed by disc test allelic elimination TaqMan. Regardless of the genotypes, the anthropometric and cardiometabolic profiles of the study participants were improved after application of physical exercise programs. The expression levels of the ADRB2 gene were not modified according to the physical exercise programs applied (p = 0.492), however, physically active obese individuals showed greater expression compared to sedentary obese individuals (p = 0.048). Individuals who showed a greater increase in the expression levels of the ADRB2 gene as a result of physical exercises lost more body fat (%) (p = 0.038). The crosssectional analysis at the moment before physical exercises indicated an association of the Gly16 allele with lower susceptibility to insulin resistance (IR) (p = 0.04), while the Glu27Glu genotype was associated with higher glucose levels (p = 0.03). After physical intervention, the Glu27Glu genotype was associated with lower TG levels (p = 0.01) and lower IR (p = 0.03). The Arg64 allele was associated with higher values of systolic blood pressure (p = 0.02). In response to physical exercises, the Glu27Glu genotype was associated with greater reductions in TG levels (p = 0.001) and in IR (p = 0.001), and the Arg64 allele was associated with increased insulin sensitivity (0.04). In this work, it was possible to observe that overweight or obese children and adolescents who were submitted to physical exercise programs presented a reduced risk for the development of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases. It was also possible to observe that although the expression levels of the ADRB2 gene did not increase significantly as a function of physical exercises, in those individuals whose expression was higher, there was a better response in terms of reducing body fat. In addition, different alleles and genotypes of the ADRB2 and ADRB3 genes were associated with variables of the cardiometabolic and anthropometric profile regardless of the practice of physical exercises or in response to it. Thus, it is possible to conclude that the expression levels of the ADRB2 gene and alleles and genotypes of the investigated polymorphisms influenced the responsiveness to the physical exercise programs applied to obese and overweight children and adolescents who participated in this study. Keywords: obesity, gene expression, polymorphism, ADRB2, ADRB3, rs1042713, rs1042714, rs4994, physical exercise, anthropometric profile, cardiometabolic profile