Propriedades eletrônicas, estruturais e espectroscópicas de diazocetonas através de cálculos quânticos e estudos in silico das ligações realizadas pela molécula de amurensinina no sítio de ligação do receptor específico de N-metil-D-Aspartato (NMDA)

Abstract

Resumo: As diazocetonas são intermediários avançados que podem potencializar a síntese de produtos naturais bioativos, inclusive aqueles de interesse farmacológico. Alguns compostos bioativos de fontes naturais, como a morfina, têm atividades biológicas específicas, altamente desejáveis no campo farmacêutico. Neste trabalho foram estudadas as propriedades eletrônicas, estruturais e espectroscópicas de diazocetonas. Foram empregadas duas diazocetonas modelos para determinar o conjunto de base mais adequado para realizar os cálculos de otimização destas moléculas e analisar o isômero mais estável. Em seguida, os isômeros cis de diferentes diazocetonas foram otimizados utilizando o método DFT/B3LYP/6-311G+(d,p) e suas estruturas e propriedades foram analisadas, como valores de comprimento de ligação, ângulos de ligação, energia, momento dipolo, HOMO e LUMO e superfície de potencial eletrônico. Os espectros de RMN 1H e 13C foram calculados utilizando a teoria DFT com diferentes métodos e conjuntos de base. Os dados obtidos foram analisados e comparados com dados experimentais já publicados. Utilizando cálculos quânticos, observou-se que o isômero cis apresentou uma menor energia que o isômero trans para as diazocetonas modelo; o método DFT/B3LYP/6- 311G+(d,p)/vácuo apresentou valores satisfatórios para a otimização das moléculas; e os métodos DFT/PBE0 6-311+G(2d,p)/vácuo e DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ/clorofórmio apresentaram os melhores valores de RMN 1H e 13C respectivamente. A amurensinina é uma isopavina, a qual depende do intermediário diazocetona para a sua completa síntese em uma de suas principais rotas sintéticas. Ela pode apresentar uma atividade biológica importante no tratamento de doenças de desordem neurológica, como a síndrome de Down e o Alzheimer, pois ela é considerada um antagonista do complexo receptor específico N-metil-D-Aspartato (NMDA) associado ao canal iônico. Neste trabalho também foram estudadas as possíveis interações existentes entre a amurensinina e a região do domínio ATD do receptor NMDA por meio da docagem molecular, tais interações foram comparadas com aquelas existentes entre o antagonista ifenprodil e os sítios de ligação do mesmo receptor. Os resíduos de aminoácidos do receptor envolvidos nas interações com a amurensinina não protonada e protonada estão localizados na região do domínio ATD e os dados e informações obtidos acerca dessas interações químicas indicam que esse ligante apresenta afinidade com o receptor, sustentada principalmente por ligações de hidrogênio e interações entre os átomos de carbono dos anéis aromáticos do ligante e vários resíduos de aminoácidos de caráter apolar. Por meio deste estudo foi constatado que a amurensinina interage com o receptor NMDA em seu domínio estrutural ATD. Possivelmente a amurensinina possui uma ação antagonista no receptor por se ligar em uma região semelhante à do ifenprodil; acredita-se a ocorrência de interação em regiões similares do receptor seja devido à semelhança estrutural entre os dois ligantes. Palavras-chave: Diazocetonas. Química Computacional. Mecânica Quântica. Amurensinina. Docagem molecular.

Abstract: Diazoketone is an intermediate product which may potentially synthesize of bio-active natural products because it is a very reactive molecule which acts as useful building blocks in the syntheses of bioactive compounds. Some bio-active compounds from natural sources, such as morphine, have specific biological activities which are highly desirable in the pharmaceutical field. The Electronic, structural and spectroscopic properties of diazoketones were studied. First, two models of diazoketone were selected in order to determine the most appropriate basis set to calculate their optimization and the type of isomer which is more stable. Second, the cis isomers of different diazoketones were optimized through the DFT/B3LYP/6-311G+(d,p) theory, and then these structures and their properties, such as values of bond length, bond angles, energy, dipole moment, HOMO, LUMO and electric potential surfaces were analyzed. The NMR 1H and 13C spectra were performed using the DFT theory with different methods and basis sets. The data obtained was analyzed and compared to experimental studies already published. Using quantum chemical calculations, it was observed that the cis isomer presented less energy than the trans isomer for the diazoketone models. The DFT/B3LYP/6-311G+(d, p)/vacuum method presented satisfactory values for molecule optimization; and the DFT/PBE0 6-311+G(2d,p)/vacuum and the DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ/chloroform presented satisfactory values of 1H RMN and 13C, respectively. Amurensinine is an isopavine which depends on Diazoketone as an advanced intermediate product to be completely synthesized. It may be an important biological treatment for neurological disorder diseases, such as Down's syndrome and Alzheimer's. This is due to Amurensinine being considered an inhibitor of the N-methyl- D-aspartate receptor (NMDAR). The possible interactions between Amurensinine and the amino-terminal domain (ATD) of the NMDAR were studied through molecular docking and they were compared to those interactions which exist between the NMDAR and the NMDAR antagonist Ifenprodil. The amino acid residues of the receptor, which interact with the protonated and non-protonated Amurensinine, are located in the ATD region. The data obtained on the chemical interactions between the Amurensinine and the NMDA receptor imply that this ligand has sustained affinity with the receptor. This is mainly because of the hydrogen ligands and the interactions between the carbon atoms of the aromatic rings from the ligand and other apolar amino acid residues. This study verifies that Amurensinine interacts with the ATD region and therefore it may perform as an inhibitor of the NMDAR. This is due to the fact that Amurensinine interacts in a similar region as the antagonist Ifenprodil probably due their structural similarity. Keywords: Diazoketones. Natural products. Computational Quantum Chemistry. Amurensinine. Molecular docking.