Avaliação do potencial antinociceptivo do inibidor da fosfodiesterase do tipo 5, vardenafil em modelos experimentais de dor de origem inflamatória e neuropática

Abstract

Resumo: Fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que catalizam a hidrólise do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e/ou monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), exercendo um papel essencial na regulação desses nucleotídeos cíclicos e sobre cascatas intracelulares ativadas por estes. São descritas 11 famílias de PDEs que podem ser divididas com base na especificidade de substrato: específicas para AMPc (PDE do tipo 4, PDE7 e PDE8); específicas para GMPc (PDE5, PDE6 e PDE9) e as não substratos específicas (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 e PDE11). Entre essas isoenzimas, a PDE5, presente nas células musculares lisas do corpo cavernoso, ganhou atenção no campo médico por ser alvo de fármacos utilizados para o tratamento da disfunção erétil, sendo o sildenafil, vardenafil e tadalafil os mais estudados, já que, pela semelhança à base guanosina do GMPc, estes fármacos bloqueiam o sítio ativo da PDE5, impedindo a hidrólise de GMPc, o qual ativa proteínas quinases dependentes de GMPc (PKG), diminuindo o influxo de cálcio intracelular. Em relação à dor, é descrito que a excitabilidade dos nociceptores pode ser controlada pelo balanço entre os níveis de AMPc e GMPc, sendo a via GMPc/PKG e subjacente modulação de correntes de potássio ATP dependentes responsável pela hiperpolarização dos nociceptores. Embora muitos estudos já tenham demonstrado uma antinocicepção induzida por sildenafil, pouco foi estudado sobre os efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos do vardenafil, um iPDE5 mais potente e específico. Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar o potencial efeito anti-inflamatório e antinociceptivo do vardenafil em modelos préclínicos de inflamação e dor em murinos. Os dados obtidos mostraram que o tratamento sistêmico com vardenafil (apenas na dose mais alta testada; 0,1 mg/kg; via intraperitoneal, i.p.) diminuiu significativamente o edema de pata induzido por carragenina, que parece não ser dependente da inibição da migração de neutrófilos, uma vez este tratamento não alterou a atividade da mieloperoxidase induzida por carragenina. Além disso, o tratamento com vardenafil (em todas as doses testadas, 0,01, 0,03 ou 0,1 mg/kg, i.p.) reduziu significativamente o número de comportamentos nociceptivos na segunda fase do teste da formalina em ratos e o número de contorções abdominais induzidas por ácido acético em camundongos sem alterar o desempenho locomotor no teste de campo aberto. No entanto, o tratamento com vardenafil foi incapaz de alterar a alodinia mecânica induzida por constrição crônica do nervo ciático ou carragenina ou ainda o tempo de latência nos testes da placa quente e tail-flick. Em conjunto, os dados do presente estudo corroboram a propriedade anti-inflamatória do vardenafil e apontam, pela primeira vez na literatura, o potencial efeito antinociceptivo do mesmo em modelos de dor evocada por formalina ou ácido acético. Mais estudos estão em desenvolvimento a fim de caracterizar os mecanismos farmacológicos envolvidos nestes efeitos. Palavras-chave: Fosfodiesterase do tipo 5. Vardenafil. Anti-inflamatório. Antinocicepção. Dor neuropática.

Abstract: Phosphodiesterases (PDEs) are enzymes that catalyze the hydrolysis of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) or cyclic guanosine monophosphate (cGMP), playing an essential role in the regulation of these cyclic nucleotides and on intracellular cascades activated by them. 11 families of PDEs are described and that can be divided based on substrate specificity: specific for cAMP (PDE type 4, PDE7 and PDE8); specific for cGMP (PDE5, PDE6, and PDE9) and non-specific substrates (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, and PDE11). Among these isoenzymes, PDE5, present in the smooth muscle cells of the corpus cavernous, has gained attention in the medical field because it is the target of drugs used to treat erectile dysfunction, being sildenafil, vardenafil, and tadalafil the most studied. Also, due to the similarity to the cGMP guanosine base, these drugs block the active site of PDE5, preventing the cGMP hydrolysis, which activates cGMP-dependent protein kinases (PKG), decreasing the influx of intracellular calcium. About pain, it is described that nociceptor excitability can be controlled by the balance between cAMP and cGMP levels, with the cGMP/PKG pathway and the underlying modulation of ATP dependent potassium currents responsible for nociceptor hyperpolarization. Although many studies have already demonstrated activity induced by sildenafil, little has been studied about the anti-inflammatory and antinociceptive effects of vardenafil, a more potent and specific iPDE5. Thus, the present study aimed to evaluate the potential anti-inflammatory and antinociceptive effects of vardenafil in preclinical models of inflammation and pain. The systemic treatment with vardenafil (only at the highest tested dose; 0.1 mg/kg; intraperitoneally, i.p.) significantly decreased the carrageenan-induced paw edema, which seems not to be dependent of neutrophil migration inhibition since all tested dose of vardenafil did not change the carrageenan-induced myeloperoxidase activity augment. However, vardenafil treatment (at all tested doses, 0.01, 0.03 or 0.1 mg/kg, i.p.) significantly reduced the number of flinches in the second phase of the formalin test and the number of writhing induced acetic acid in mice without altering the locomotor performance in the open field test. However, vardenafil treatment was unable to alter the carrageenan- or sciatic nerve chronic constriction injury-induced mechanical allodynia or the latencies in the hot plate or tail-flick apparatus. In our knowledge, this is the first study that characterizes the potential antinociceptive effect of vardenafil, without affecting the locomotor status. Besides, the anti-inflammatory property of vardenafil was corroborated over the carrageenan-induced paw edema, which seems not to be dependent on neutrophil migration inhibition. Further studies are needed to characterize the exact mechanisms involved in these effects. Keywords: Phosphodiesterase 5. Vardenafil. Anti-inflammatory. Antinociception. Neuropathic pain.