Síntese de porfirinas C-Alditol e C-Glicosídeo meso-substituídas

Abstract

Resumo: As glicoporfirinas têm chamado a atenção nos últimos anos devido a potencial ação sítio-específica proporcionada pela porção glicídica destes compostos na terapia fotodinâmica (PDT) do câncer e na fotoinativação de micro-organismos (PDI). Uma das formas de ligação entre porfirinas e carboidratos consiste na formação de uma nova ligação carbono-carbono, dando origem a porfirinas do tipo C-alditol ou Cglicosídeo. Em geral, C-glicosídeos são reconhecidos por apresentar alta estabilidade frente a enzimas em meios biológicos. Este trabalho compreendeu o desenvolvimento de rotas sintéticas voltadas à obtenção de porfirinas C-alditol e Cglicosídeo meso-substituídas com potencial aplicação na PDT e PDI. Para tal, a abordagem sintética desenvolvida no presente trabalho envolveu o preparo de intermediários dietilditioacetal peracetilados (e outros grupos protetores) de três monossacarídeos (galactose, glucose e manose), um dissacarídeo (lactose) e um dissacarídeo derivado de polissacarídeo (agarose). Os derivados dietilditioacetais foram convertidos em dipirrometanos, sendo os mesmos empregados na síntese das porfirinas correspondentes. Foram avaliadas diferentes condições de síntese de porfirinas através da utilização de TFA ou BF3O(Et)2 como catalisadores, e SeO2 ou DDQ como agentes oxidantes. Este estudo deu origem a 24 novas porfirinas Calditol e C-glicosídeo meso-substituídas, nas quais incluem-se derivados apresentando diferentes grupos protetores na porção glicídica, diferentes grupos aromáticos (fenil, pentafluorofenil e piridil) ligados às posições meso, derivados neutros e catiônicos, e derivados C-alditol ?,?-insaturados. Ainda, quatro clorinas Calditol foram sintetizadas. Parte das porfirinas sintetizadas foram submetidas a estudos conformacionais baseados em ressonância magnética nuclear (RMN) e estudos fotofísicos. Adicionalmente, comparou-se a atividade antitumoral de porfirinas acetiladas e desacetiladas frente às células UM-MC-3. As porfirinas testadas não apresentaram citotoxicidade na ausência de luz. Os resultados reportados neste trabalho mostraram a porfirina 49 (porfirina C-alditol desacetilada, derivada da galactose) como um agente terapêutico promissor no tratamento de câncer de bexiga por PDT. Palavras-chave: Porfirinas, glicoporfirinas, terapia fotodinâmica, inativação fotodinâmica.

Abstract: Glycoporphyrins have become of interest because of the current effort to develop target-specific photosensitizers, which are promising in the photodynamic therapy (PDT) for cancer and in the photoinactivation of microorganisms (PDI). One of the forms of connecting porphyrins to carbohydrates is based on the formation of a new carbon-carbon bond, giving rise to compounds known as C-alditolporphyrins and C-glycoporphyrins. C-Glycosides are recognized by their high stability in biological media. The aim of this work was the development of synthetic routes to prepare meso-substituted C-alditolporphyrins and C-glycoporphyrins with potential application in PDT and PDI. For this purpose, the synthetic approach herein developed involved the preparation of hydroxy-protected diethyl dithioacetals intermediates from three monosaccharides (galactose, glucose and mannose), a disaccharide (lactose) and a disaccharide obtained from a polysaccharide (agarose). The diethyl dithioacetals derivatives were converted into dipyrranes, which were employed for the synthesis of the corresponding porphyrins. Different conditions of porphyrins synthesis were evaluated by using TFA or BF3O(Et)2 as catalyst, and SeO2 or DDQ as oxidizing agent. This study allowed the synthesis of 24 new meso-substituted Calditolporphyrins and C-glycoporphyrins, including derivatives presenting different hydroxy-protecting groups on the carbohydrate moiety, different aromatic groups (phenyl, pentafluorophenyl and pyridyl) attached to meso positions, neutral and cationic derivatives, and ?,?-unsaturated C-alditolporphyrins. Furthermore, four Calditolchlorins could also be obtained. Part of the porphyrins synthesized were submitted to conformational studies based on nuclear magnetic resonance (NMR) and photophysical studies. In addition, the antitumor activity of the acetylated and deacetylated porphyrins on UM-MC-3 cells was evaluated. The porphyrins tested showed no cytotoxicity in the absence of light. The results reported herein indicated porphyrin 49 (deacetylated C-alditolporphyrin derived from galactose) as a promising therapeutic agent for the treatment of bladder cancer by PDT. Key-words: Porphyrins, glycoporphyrins, photodynamic therapy, photodynamic inactivation.