Aplicação pulsada de quimioterápicos e resposta do sistema imune aplicada em modelos de crescimento tumoral

Abstract

Resumo: Nós analisamos a dinâmica de um modelo que descreve o crescimento e a proliferação de células cancerígenas utilizando um conjunto de 4 equações diferenciais ordinárias que governam a interação entre as populações de células anormais, saudáveis, do sistema imunológico e a combinação dos tratamentos quimioterápico e imunoterápico. Mostramos a análise linear para os pontos de equilíbrio e sua estabilidade nos casos possíveis, (i) extinção de todas as populações celulares; (ii) extinção da população de células anormal e sobrevivência das populações de células saudáveis e sistema imune; (iii) extinção da população de células saudáveis e domínio das células anormais; (iv) coexistência das populações celulares. Com base na solução não linear do sistema e considerando as células que interagem entre si e na presença de um protocolo quimioterápico pulsado, estudamos o comportamento assintótico do sistema. São considerados diferentes protocolos de aplicação de agentes quimioterápicas, associados ou não à imunoterapia. Esse conhecimento pode ser útil, não só para obter uma ampla compreensão da dinâmica específica do sistema, mas também para orientar o desenvolvimento de protocolos que utilizam a combinação de quimioterapia e uma melhora na resposta do sistema imunológico. Mostramos situações em que ambas as terapias, atuando juntas, são capazes de eliminar aglomerados de células cancerígenas. A possibilidade de estudar a sensibilidade do sistema às variações dos parâmetros associados sugere que o modelo pode ser usado para prever respostas positivas ou negativas, dependendo da natureza do medicamento utilizado, bem como do impacto do tratamento imunoterápico. O modelo também prevê casos em que o tumor está em estado de remissão completa, mas a dinâmica transitória mostra estados em que o número de células saudáveis diminui abaixo de um limiar mínimo, situações que devem ser evitadas. Palavras-chave: Modelos de crescimento tumoral, Imunoterapia, Quimioterapia, Dinâmica não linear, Simulação numérica.

Abstract: We analyze a dynamical model of cancer growth composed of a set of 4 ordinary differential equations, governing the interaction of cancer, healthy and immune cell population levels, in combination of chemotherapy treatments. We show the linear analysis for the equilibrium points and analyze its stability in the several possible cases that correspond: i) the trivial case where we have the extinction of all the cellular populations; ii) the abnormal cell population is extinguished and the healthy cell and immune system populations continue to exist; iii) the population of healthy cells is extinguished and abnormal cells dominate the system and iv) the coexistence of the three cell populations. Based on the nonlinear solution of the system, and considering the cells interacting among each other and in the presence of a pulsed chemotherapy protocol, we study the asymptotic behavior of the system. Different protocols of application of chemotherapeutic drugs, associated or not to immunotherapy, are considered. We show that such knowledge can be useful, not only to gain a broad understanding of the specific system dynamics, but also to guide the development of combined therapies concerning chemotherapy and the increases of the immune system response. We show situations where both therapies acting together are able to eliminate the entire tumor. The possibility to study the system sensitivity to variable changes, suggests that the model can be used to predict positive or negative responses, depending on the nature of the drug used as well as the impact of the immunotherapy treatment. The model also predicts some case where the tumor is extinct but the transient dynamics display states where the number of heath cell decreases below a minimum threshold, situations that should be avoided. Keywords: Cancer models, Immunotherapy, Chemotherapy, Nonlinear dynamics, Numerical simulation.