Canabidiol atenua a alodinia mecânica em animais com diabetes induzido por estreptozotocina através da ativação do sistema serotonérgico

Abstract

Resumo: A neuropatia periférica tem sido descrita como uma das complicações mais comuns e debilitantes do diabetes. Os mecanismos envolvidos no estabelecimento de sintomas dolorosos associados a neuropatia diabética ainda não estão completamente entendidos e os tratamentos farmacológicos disponíveis são apenas paliativos e pouco eficientes. O uso de fitocanabinoides em muitas condições patológicas tem sido explorado em pesquisas e o constituinte não psicomimético da Cannabis, canabidiol (CBD), tem mostrado resultados promissores em condições dolorosas. Nesse sentido, nós visamos investigar o potencial efeito antinociceptivo agudo e repetido do CBD sobre a alodinia mecânica em ratos com diabetes (DBT) induzido por estreptozotocina, bem como seus mecanismos envolvidos. Foi observado que o tratamento agudo com CBD (nas doses de 0,3 e 3 mg/Kg, por via intraperitoneal, i.p.) 28 dias após a indução do diabetes exerceu um efeito antialodínico significativo quanto comparado ao grupo DBT tratado com veículo, o que nao parece estar associado com alterações na atividade locomotora, já que todas as doses de CBD testadas não alteraram o número de cruzamentos no teste de campo aberto. O efeito antinociceptivo do CBD (3 mg/Kg) não foi alterado pelo pré-tratamento com: antagonistas CB1 ou CB2 (AM251 e AM630; respectivamente; ambos na dose de 1 mg/Kg, i.p.), antagonista de receptores de glicina (cloridrato de estricnina; 10 ?g/20 ?L; intratecal, i.t.) e antagonista não seletivo de receptores de serotonina (maleato de metisergida; 30 ?g/20 ?L. i.t.). No entanto, esse efeito foi completamente prevenido pelo pré-tratamento com antagonista de receptores 5-HT1A, WAY100135 (3 ?g/20 ?L, i.t.). O tratamento diário com CBD (0,3 ou 3 mg/Kg) durante 14 dias (iniciado 14 dias após a indução do diabetes) induziu uma atenuação persistente da alodinia mecânica em ratos DBT. Comparadas a amostras de animais normoglicêmicos (NGL), amostras do cordão espinhal (L3-L6) de animais DBT apresentaram níveis significativamente mais baixos de serotonina, o que foi prevenido pelo tratamento diário com CBD. Assim, nossos dados sugerem que o CBD pode ser efetivo no tratamento da alodinia mecânica associada com a neuropatia diabética, sem causar déficit locomotor, e esse efeito parece ser potencialmente mediado pela ativação do sistema serotonérgico através de receptores 5-HT1A. Palavras chave: Diabetes. Dor. Canabinoides. Serotonina. Receptor 5-HT1A.

Abstract: Peripheral neuropathy has been described as one of the most common and debilitating complications of diabetes. The mechanisms behind the establishment of painful symptoms associated with diabetic neuropathy are still not fully understood and the available pharmacological treatments are palliative and poorly efficient. The use of phytocannabinoids in several pathological conditions has been explored in research and the non-psychomimetic cannabis constituent, cannabidiol (CBD), has shown promising results in painful conditions. In this sense, we aimed to investigate the potential acute and repetitive antinociceptive effect of CBD over the mechanical allodynia in streptozotocin-induced diabetic (DBT) rats, as well as its involved mechanisms. It was observed that acute treatment with CBD (at doses of 0.3 and 3 mg/Kg, intraperitoneally, i.p.) at 28 days after diabetes induction exerted a significant anti-allodynic effect when compared to the vehicle-treated DBT group, which does not appear to be associated with changes in the locomotor activity since all tested doses of CBD did not change the number of crossings in the open field test. The antinociceptive effect of CBD (3 mg/Kg) was not altered by the pre-treatment with: CB1 or CB2 receptor antagonists (AM251 and AM630; respectively; both at doses of 1 mg/Kg, i.p.), glycine receptor antagonist (strychnine hydrochloride; 10 ?g/20 ?L; intrathecal, i.t.), nor by the non-selective serotonin receptor antagonist (metisergide maleate 30 ?g/20 ?L. i.t.). However, this effect was completely prevented by the pre-treatment with the 5-HT1A receptor antagonist WAY 100135 (3 ?g/20 ?L, i.t.). Daily treatment with CBD (0.3 or 3 mg/Kg) during 14 days (starting at day 14 after diabetes induction) induced a sustained attenuation of the mechanical allodynia in DBT rats. Compared to samples from normoglycemic animals, spinal cord (L3-L6) samples from DBT rats presented significantly lower levels of serotonin, which was prevented by the daily treatment with CBD. Taken together, our data suggest that CBD may be effective in the treatment of mechanical allodynia associated with diabetic neuropathy, without causing locomotor impairment, and this effect seems to be potentially mediated by the serotoninergic system activation through 5-HT1A receptors. Keywords: diabetes, pain, cannabinoids, serotonin, 5-HT1A receptor