O polimorfismo dos genes Kir em populações brasileiras e na doença autoimune Pênfigo Foliáceo

Abstract

Resumo: A família KIR apresenta grande diversidade e reconhece os antígenos leucocitários humanos (HLA) de classe I; poucas populações brasileiras foram estudadas. O objetivo desse estudo foi caracterizar a diversidade KIR em populações brasileiras e comparar com outras populações já descritas, analisando os variantes KIR no contexto de seus ligantes HLA. Nós estudamos o polimorfismo de ausência e presença de todos os genes de KIR e também a diversidade alélica de KIR3DL2, verificamos se esses genes interferem na susceptibilidade ao pênfigo foliáceo (PF), uma doença autoimune bolhosa da pele. A população de Curitiba apresentou frequências similares a populações européias e euro-descendentes, mas por ser miscigenada, mostrou uma maior diversidade de perfis genéticos. Os genes HLA-A e -B parecem ser igualmente importantes para o reconhecimento KIR. Nossos resultados acerca dos ligantes e receptores foram compatíveis com baixa ou ausência de força seletiva favorecendo combinações KIR-HLA. Os genes ativadores parecem exercer um efeito redundante (sobreposto) na susceptibilidade ao PF e a presença de mais de três genes ativadores foi protetora (OR=0.49, P=0.003). Associação protetora foi encontrada para maiores razões ativadores/inibidores (OR=0.44, P=0.001). KIR3DS1 e o epítopo HLA-Bw4 foram negativamente associados ao PF, tanto isoladamente quanto combinados, mas o efeito protetor foi maior para a presença dos dois (OR = 0.22, P<10-3), sugerindo que a função ativadora de KIR é o principal fator interferindo na patogênese de PF. A frequência de indivíduos que apresentaram o alelo KIR3DL2*001 foi maior em pacientes (OR=1.9, P=0.01). Nós analisamos os polimorfismos de nucleotídeo único na região codificadora de KIR3DL2 e o alelo 1190T foi associado à proteção (OR=0.53, P=0.025). Grande diversidade alélica de KIR3DL2 foi observada em populações urbanas, em concordância com origem a partir de mistura de europeus, africanos, indígenas, asiáticos e mediterrâneos ao longo dos últimos séculos. Baixa diversidade alélica foi encontrada nos indígenas provavelmente devido ao efeito de gargalo populacional que eles sofreram no processo de migração para a América. Dezesseis novos alelos foram encontrados. Ainda há pouca informação sobre os alelos de KIR para a maioria das populações mundiais. Conhecer essa diversidade é crucial para compreendermos como a variabilidade desses genes interfere nas respostas imunes normais e nas doenças.

Abstract: The KIR gene family exhibits extensive diversity and interacts with the highly polymorphic human leukocyte antigens (HLA) class I; few Brazilian populations have been described so far. This study aimed to characterize the KIR diversity in Brazilian populations, to compare with other populations described and to analyze KIR variants in the context of their relationship with their known HLA class I (-A, -B and -C) ligands. We studied both presence/absence polymorphism of all KIR genes and also the allelic diversity of KIR3DL2 and we also investigated if the KIR polymorphism influences the susceptibility to pemphigus foliaceus (PF), an autoimmune blistering disease of the skin. The Curitiba's population was similar to European and Euro-descendant populations, but as an admixed population, showed more diversity of profiles. The HLA-A and -B genes appear to be equally important for NK cell function and our result of ligands and receptors was compatible with low or absent selection pressure favoring certain KIR-HLA combinations. The activating KIR genes may exert an overlapping effect on PF susceptibility and the presence of more than three activating genes was protective (OR = 0.49, p = 0.003). A significant protective association was found for higher ratios of activating to inhibitory KIR (OR=0.44, p=0.001). KIR3DS1 and the HLA-Bw4 epitope were negatively associated to PF either isolated or combined, but an increased protective effect was found for the presence of both (OR = 0.22, p<10-3) suggesting that the activating function is the major factor interfering in the PF pathogenesis. The frequency of individuals with the KIR3DL2*001 allele was increased in patients (OR = 1.9, p = 0.01). We looked at the informative single nucleotide polymorphisms in the sequenced coding region of KIR3DL2 and the allele 1190T was associated to a lower risk (OR = 0.53, p = 0.025). High allelic diversity of KIR3DL2 was observed in our urban populations, in agreement with the history of the Brazilian population that was formed by European, African, Amerindian, eastern Asian and Middle Eastern admixture over the last few centuries. Low allelic diversity was found in Amerindians when compared to urban populations, as expected considering the founder effect that the Amerindians may have suffered during the migration to America. Sixteen new alleles were found. Allelic information is still lacking in most of the KIR studies and for the majority of the populations worldwide. Yet, this knowledge is crucial to comprehend the role that the variability of these genes plays in health and in disease.