Alteração de ritmo circadiano locomotor e comportamento tipo-depressivo em modelo de Doença de Parkinson : ausência de efeito da agomelatina

Abstract

Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma desordem neurodegenerativa mais conhecida como uma doença motora, a DP é caracterizada pela degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra parte compacta (SNpc) e consequente redução do conteúdo de dopamina (DA) no estriado. Entretanto, a neurodegeneração também causa sintomas não-motores, como alterações do ciclo sono-vigília e depressão, frequentemente relatados por pacientes com DP. Sabe-se que modelos animais da DP induzidos por toxinas podem induzir alterações dos ritmos circadianos e comportamento tipo-depressivo. Primeiro investigamos as possíveis perturbações nos ritmos circadianos da atividade locomotora em um modelo 6-hidroxidopamina (6-OHDA) intranigral da DP. Ratos apresentaram prejuízo na robustez do ritmo e acrofase na primeira semana após a infusão da toxina, e um decréscimo da amplitude do ritmo na semana 3 pós-lesão. Então, testamos a hipótese de que a agomelatina, um antidepressivo com propriedades melatonérgicas e potencial de ressincronização de ritmos, poderia prevenir as alterações rítmicas observadas no modelo da 6-OHDA. A agomelatina é um agonista de receptores melatonérgicos MT1/MT2 e antagonista de receptores serotonérgicos 5-HT2c que representa uma abordagem inovadora para o tratamento da depressão. Porém, a agomelatina (50 mg/kg) administrada por 22 dias em ratos, piorou a robustez do ritmo e não induziu mudanças significativas nos outros parâmetros circadianos em ambos os grupos Sham e 6-OHDA que receberam o tratamento. Por fim, examinamos os efeitos da agomelatina em ratos infundidos com 6-OHDA intranigral no comportamento tipo-depressivo avaliado pelo teste de preferência por sacarose. Os animais lesados com 6-OHDA mostraram uma queda na preferência por sacarose, entretanto, a agomelatina não foi capaz de eliciar alterações significativas. Portanto, o grupo 6-OHDA tratado com agomelatina teve uma preferência por sacarose similar em comparação com o grupo 6-OHDA que recebeu veículo. Nossos resultados indicam que a agomelatina causou prejuízo nos ritmos circadianos da atividade locomotora e não diminuiu o comportamento tipo-depressivo de ratos no modelo de DP induzido por 6-OHDA intranigral. Palavras-chave: Parkinson; Ritmos Circadianos; Atividade Locomotora; 6-OHDA; Agomelatina; Depressão.

Abstract: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder mainly considered as a motor disorder, PD is characterized by the progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) and consequent reduction in dopamine (DA) content in striatum. However, the neurodegeneration also causes a set of non-motor symptoms that are frequently reported by PD patients, such as sleep-circadian rhythm alterations and depression. It is known that toxin-based animal models of PD can induce circadian rhythms alterations and depressive-like behavior. We first investigated the possible disturbances on circadian rhythms of locomotor activity in a 6-hydroxydopamine (6-OHDA) intranigral rat model of DP. Rats showed an impairment in the robustness of the rhythm and acrophase on the first week after the toxin infusion, and a decrease in rhythm amplitude in week 3 following the lesion. Then we hypothesized agomelatine, an antidepressant with melatoninergic properties and potential to resynchronize disturbed rhythms, could prevent the observed rhythm alterations in the 6-OHDA model. Agomelatine is a melatonin MT1/MT2 receptor agonist and a serotonin 5-HT2c receptor antagonist that represents an innovative approach to treating depression. However, agomelatine (50mg/kg) administrated for 22 days in rats worsened the rhythm robustness and did not induce significant changes in the other circadian parameters in both Sham and 6-OHDA groups that received the treatment. Finally, we examined the effects of agomelatine in rats infused with 6-OHDA intranigral on depressive-like behavior evaluated by the sucrose preference test. The animals lesioned with 6-OHDA showed a decrease in sucrose preference, however, agomelatine was not capable of elicit significant alterations. Thus, the group infused with 6-OHDA and treated with agomelatine had a similar sucrose preference in comparison with the group infused with 6-OHDA that receive vehicle. Our findings indicate that agomelatine worsened circadian locomotor rhythm and was not able to reverse the depressive-like behavior of rats in the PD model induced by 6-OHDA intranigral. Key-words: Parkinson; Circadian Rhythm; Locomotor Activity; 6-OHDA; Agomelatine; Depression.