Indoleamina-2,3-dioxigenase/quinurenina como potencial alvo farmacológico para tratar depressão associada ao diabetes

Abstract

Resumo: Diabetes é uma doença crônica associada à depressão, porém o mecanismo fisiopatológico que associa essas duas condições não foi completamente elucidado. Entretanto, a ativação da Indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), enzima que participa do metabolismo do triptofano levando a diminuição dos níveis de serotonina (5-HT) e que tem sua expressão associada à ativação do sistema imunológico, vem sendo proposta neste trabalho como um dos prováveis mecanismos que pode estar envolvido na associação da depressão ao diabetes. Para testar essa hipótese, animais diabéticos (DBT) e normoglicêmicos (NGL) tiveram os níveis de citocinas (TNF-?, IL-1 ? e IL-6), 5- HT e noradrenalina (NA) mensurados em seus hipocampos (HIP). Além disso, o efeito do inibidor da recaptação de serotonina fluoxetina (FLX), do inibidor direto da IDO 1-metil-triptofano (1-MT), do anti-inflamatório e inibidor indireto da IDO minociclina (MINO) ou do anti-inflamatório não esteroidal ibuprofeno (IBU), foi avaliado em ratos DBT no teste da natação forçada modificado (MFST). Após os testes comportamentais, o HIP foi dissecado para posterior análise da expressão de IDO pelo método de Western blotting. Ratos DBT exibiram em seus HIP um aumento significativo dos níveis de TNF-?, IL-1 ? e IL-6 e diminuição de 5-HT e NA. Eles também apresentaram um comportamento do tipo depressivo mais pronunciado, o qual foi revertido por todos os tratamentos. Interessante notar que o tratamento com drogas que também apresentam uma ação anti-inflamatória (MINO, IBU e FLX) reduziu a expressão elevada de IDO observada no HIP desses animais DBT. Dessa maneira, nossos dados suportam nossa hipótese de que a neuroinflamação no HIP seguida pela ativação da IDO e consequente diminuição de 5-HT pode ser o possível mecanismo patofisiológico que liga a depressão com o diabetes. Palavras chaves: estreptozotocina, serotonina, depressão, Indoleamina-2,3- dioxigenase, inflamação, hipocampo.

Abstract: Diabetes is a chronic disease associated with depression whose pathophysiological mechanisms that associate these conditions are not fully elucidated. However, the activation of the indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), an enzyme that participate of the tryptophan metabolism leading to a decrease of serotonin (5-HT) levels and whose expression is associated with an immune system activation, has been proposed in this work as a common mechanism that links depression and diabetes. To test this hypothesis, diabetic (DBT) and normoglycemic (NGL) groups had the cytokines (TNF?, IL-1 ? and IL-6) and serotonin (5-HT) and noradrenaline (NE) levels in the hippocampus (HIP) evaluated. Moreover, the effect of the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine, IDO direct inhibitor 1-methyl-tryptophan, anti-inflammatory and IDO indirect inhibitor minocycline or non-selective cyclooxygenase inhibitor ibuprofen was evaluated in DBT rats submitted to the modified forced swimming test (MFST). After the behavioral test, the HIP was obtained for IDO expression by Western blotting analysis. DBT rats exhibited a significant increase in HIP levels of TNF?, IL-1 ? and IL-6 and a decrease in 5-HT and NA. They also presented a depressive-like behavior which was reverted by all employed treatments. Interestingly, treatment with drugs that present anti-inflamatory proprieties (MINO, IBU and FLX) reduced the increased IDO expression in the HIP from DBT animals. Taken together, our data support our hypothesis that neuroinflammation in the HIP followed by IDO activation with a consequent decrease in the 5-HT levels can be a possible pathophysiological mechanism that links depression to diabetes. Keywords: streptozotocin, serotonin, depression, Indoleamine 2,3-dioxygenase, inflammation, hippocampus