Frequência e fenótipo de variantes dos genes PARK2 e LRRK2 em pacientes com parkinsonismo de início precoce

Abstract

Resumo: Os pacientes com Doença de Parkinson (DP) que apresentam o início dos sintomas até os 45 anos de idade são chamados de portadores de Parkinsonismo de Início Precoce (PIP) e possuem características clínicas que os diferem da doença de início tardio. Variantes genéticas têm sido descritas neste grupo de pacientes com PIP, sendo a sua prevalência inversamente proporcional à idade de início da doença, isto é, quanto mais precoce o início, maior a chance de encontrarmos uma variante. As variantes podem ter herança autossômica dominante (genes SNCA, LRRK2, VPS35 e EIF4G1) ou autossômica recessiva (genes PARK2, PINK1 e DJ1). Algumas destas variantes são raras, mas variantes no gene PARK2 são frequentes em pacientes com PIP, e variantes no gene LRRK2 são comuns em pacientes com doença de início tardio e história familiar. Em nossa amostra de 69 pacientes com PIP, encontramos cinco pacientes (7,25%) com variantes patogênicas no gene PARK2, aproximadamente metade do encontrado em outros estudos brasileiros. Apenas uma paciente tinha variante no gene LRRK2 (1,52%). Oito pacientes (11,59%) com PIP tinham história familiar positiva, porém nenhum deles apresentou variantes genéticas nos genes PARK2 e LRRK2. Devido ao pequeno número de pacientes com variantes no gene PARK2 não foi possível uma análise estatística comparativa entre o grupo com e sem variantes. Porém, alguns achados clínicos tais como a distonia como sintoma inicial, ocorrência de tremor de repouso, frequência maior de instabilidade postural e da forma rígido-acinética, escores semelhantes na escala de Hoehn-Yahr apesar de mais anos de duração da doença, sugerindo uma evolução mais lenta da doença, e, embora com incidência maior de complicações da terapia com levodopa, uma maior latência para o surgimento destas complicações, tiveram tendência a serem mais comuns nos pacientes com variantes no gene PARK2. Embora limitado pelo baixo número de pacientes com estudo genético, nosso estudo mostrou uma baixa frequência de variantes nos genes PARK2 e LRRK2 em pacientes com Parkinsonismo de Início Precoce. Palavras-chave: doença de Parkinson; Parkinsonismo de Início Precoce; PARK2; Parkina; LRRK2.

Abstract: Patients with Parkinson's disease in whom symptoms start before the age of 45 years (Early Onset Parkinsonism - EOP) present different clinical characteristics from those with the late-onset form of the disease. Genetic mutations have been described in patients with EOP, being more common as younger the age of onset. Mutations in seven genes are robustly associated with autosomal dominant (SNCA, LRRK2, EIF4G1, VPS35) or recessive (parkin/PARK2, PINK1, DJ1/PARK7) Parkinson's Disease (PD). We found a low frequency (7,25%) of PARK2 mutations in our cohort of 69 patients with EOP. Our frequency of PARK2 mutations were lower than those reported in Europe and almost half than in other studies from Brazil. Only one patient (1,52%) had a heterozygous LRRK2 mutation. A positive family history of parkinsonism was found in 8 (11,59%) patients but no mutations in PARK2 and LRRK2 genes were detected in these patients. The small number of patients with PARK2 mutations made comparative analysis unsuitable. But postural instability was the only clinical feature that tended to be more common in our patients with PARK2 mutations. Although we acknowledge the caveat of examining a limited sample size, our study suggests that PARK2 and LRRK2 mutations are uncommon in Brazilian patients with EOP. Key-words: Parkinson's disease, Early Onset Parkinsonism, PARK2, Parkin, LRRK2.