Análise integrada do padrão de expressão de microRNAS e alteração do número de cópias de DNA em tumores de mama triplo-negativos

Abstract

Resumo: Os microRNAs (miRNAs) são uma classe de moléculas de RNA não codificadoras que apresentam um papel na tumorigênese mamária, regulando genes envolvidos no ciclo celular, proliferação celular, invasão e metástase. Os diferentes subtipos de câncer de mama apresentam diferentes padrões de expressão de miRNAs, dessa forma essas moléculas podem ser potenciais marcadores terapêuticos para subtipos agressivos, como os tumores mamários triplo negativos (TN). Os tumores TN são clinicamente agressivos e possuem baixa ou nenhuma expressão dos receptores de estrogênio (ER), progesterona (PR) e HER2, dessa forma não respondem efetivamente a terapias alvos disponíveis atualmente. No presente trabalho, foi analisado o padrão de expressão de miRNAs de 83 tumores TN e 12 não-TN, juntamente com dados de alterações de números de cópias de DNA por array-CGH obtidos das mesmas amostras, a fim de identificar os miRNAs mais relevantes e seus respectivos genes alvos que podem estar envolvidos na patogênese dos tumores de mama TN. 117 miRNAs foram encontrados com expressão diferencial em tumores TN, quando comparados com os não-TN. A análise combinada de miRNA/aCGH resultou em 17 miRNAs que apresentaram dados concordantes de expressão de miRNA e alterações de números de cópias (ganho/perda de aCGH com alta/baixa expressão de miRNA, respectivamente). Análises de sistemas biológicos downstream de alvos conhecidos e possíveis alvos dos miRNAs selecionados indicaram as vias de sinalização do TGF-beta, PI3K-Akt e HER2, assim como vias envolvidas na adesão celular e outros processos relacionados ao câncer. Estes resultados sugerem que os 17 miRNAs e seus respetivos genes alvos podem ser futuramente estudados como marcadores moleculares específicos para tumores TN, sugerindo a necessidade de estudos de análise funcional e biológica que comprovem suas participações na tumorigênese mamária de tumores do tipo TN.

Abstract: MicroRNAs (miRNAs) are a class of non-coding endogenous RNA molecules that play a role in breast tumorigenesis regulating genes involved in cell cycle, proliferation, invasion and metastasis. Different subtypes of breast cancer presents different expression of miRNAs, and they can be potential therapeutic markers for aggressive subtypes as triple negative breast cancers (TNBC). TNBC are clinically aggressive tumors that lack the expression of ER, PR and HER2 receptors, therefore they do not respond effectively to the available target therapies. In the present study, we investigated miRNA expression pattern of 83 TNBC and 12 non-TNBC tumors and integrated the data with DNA copy number alterations data by array-CGH from the same samples, to obtain the most relevant miRNAs and their respective target genes that may be involved in the pathogenesis of TNBC. 117 miRNAs were found as differentially expressed in TNBC, when compared to non-TNBC. The combined analysis (miRNA/aCGH) resulted in 17 miRNAs that presented miRNA concomitant genomic gains and losses by aCGH and miRNA increase or decrease expression, respectively. KEGG pathway enrichment analysis of the selected 17 miRNAs revealed that their main pathways involved in TGF-beta signaling pathway, PI3K-Akt and HER2 signaling pathways as well as the ones involved in adherence junction and other cancer related processes. Our results suggest that the 17 miRNAs and their target genes may be studied as specific molecular markers for TNBC, suggesting the need for functional and biological analysis that proves their roles in TN tumorigenesis.