Efeito antidepressivo da lamotrigina no modelo de nataçao forçada modificado em ratos

Abstract

A Lamotrigina é uma droga anticonvulsivante que têm apresentado atividade antidepressiva em ensaios clínicos. Poucos estudos têm estudado o efeito da lamotrigina em modelos animais de depressão, e o mecanismo de ação de sua atividade antidepressiva permanece desconhecido. O presente trabalho avaliou o efeito da lamotrigina (5-20mg/kg) no Modelo de Natação Forçada Modificado, e comparou seus resultados com a imipramina (um inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina), paroxetina (um inibidor da recaptação de serotonina), nortriptilina (um inibidor da recaptação de noradrenalina) e dizolcipina (MK-801, um antagonista não competitivo do receptor glutamatérgico NMDA). Para excluir resultados falso-positivos, avaliou-se, também o efeito da lamotrigina na atividade locomotora e a habituação no campo aberto (avaliação da memória). Na dose de 10mg/kg a lamotrigina apresentou uma redução na imobilidade com aumento do comportamento de escalada, resultado similar ao da nortriptilina (20 mg/kg). Na dose de 20mg/kg, a lamotrigina diminuiu a imobilidade e aumentou a escalada e natação. Não houve alteração da atividade locomotora, nem prejuízo na habituação com o tratamento com lamotrigina 20mg/kg. Por outro lado, a imipramina 20 mg/kg, paroxetina 20 mg/kg e dizolcipina 0,1 mg/kg reduziram a imobilidade e aumentaram o comportamento de natação. A dizolcipina também reduziu o comportamento de escalada. Enquanto a dizolcipina apresentou aumento da atividade locomotora, a imipramina, a paroxetina e a nortriptilina não alteraram o comportamento dos animais no Campo Aberto. Portanto, excetuando-se a dizolcipina, os efeitos destas drogas no teste de natação forçada modificado não foram devido ao aumento na atividade locomotora. Nesta linha, embora o padrão comportamental da dizolcipina seja indicativo de uma ação serotoninérgica, na dose utilizada no presente estudo, este efeito deve ser considerado como falso positivo. Os resultados apresentados neste estudo indicam que o efeito anti-imobilidade da lamotrigina no teste de natação forçada modificado é, em dose baixa, provavelmente devido a uma ação noradrenérgica, e em dose mais elevada, a uma atividade dual (noradrenérgica e serotoninérgica). Palavras-chave: Lamotrigina; Transtorno Bipolar; Depressão; Antidepressivo; Modelos Animais; Serotonina; Noradrenalina; Glutamato

Lamotrigine is an anticonvulsant drug that exhibits antidepressant effects in clinical trials. Fewer studies have indicated the antidepressant effects of lamotrigine in animal model of depression and its mechanism of action is still unclear. The present study evaluated the effect of lamotrigine (5-20mg/kg) in the modified forced swim test and compared the pattern behavior with imipramine (a noradrenaline and serotonin reuptake inhibitor), paroxetine (a selective serotonin reuptake inhibitor), nortriptiline (a selective noradrenaline reuptake inhibitor) and dizolcipine (a non-competitive antagonist of NMDA glutamatergic receptor). The effect of lamotrigine also was evaluated on locomotor activity and in habituation on open field for exclude falsepositive results. The lowest effective dose of lamotrigine (10 mg/kg) decreased immobility and increased climbing, a similar result of nortriptiline. As long as, the higher dose of lamotrigine (20 mg/kg) decreased immobility and increased climbing and swimming. Lamotrigine (20 mg/kg) did not change locomotion on the open-field test nor impair habituation. On the other hand, imipramine (20 mg/kg), paroxetine (20 mg/kg) and dizolcipine (0.1 mg/kg) decreased immobility and increased swimming. Dizolcipine also decreased climbing. However, while the effects of imipramine, paroxetine and nortriptiline on modified swim test was seen without effect on locomotor activity, the anti-immobility effect of dizolcipine was seen at a dose that also increased locomotor activity. Thus, although the behavioral pattern of dizolcipine in the modified forced swimming test suggests a serotonergic effect, it must be viewed as a false-positive result. In conclusion, the present study indicates that the antidepressant-like effect of lamotrigine at lower dose is probably related to noradrenergic action and at higher dose due to a dual effect (noradrenergic and serotonergic).