Alterações sensoriais orofaciais em ratos com diabetes induzido por estreptozotocina

Abstract

Resumo: A neuropatia periférica é uma das complicações mais comuns do diabetes e é frequentemente acompanhada por episódios de dor, os quais podem afetar aproximadamente 50% dos pacientes. Existem evidências de que a neuropatia diabética também acomete o nervo trigêmeo, alterando a transmissão da informação sensorial orofacial. Este estudo avaliou o desenvolvimento de alterações sensoriais na face de ratos com diabetes induzido por estreptozotocina, bem como sua sensibilidade aos tratamentos com pregabalina e morfina. Animais diabéticos apresentaram respostas similares à aplicação de formalina no lábio superior direito quando comparados ao grupo controle nas semanas 1, 2 e 4 após tratamento com estreptozotocina (ANOVA seguida de post hoc de Duncan). Além disso, não foram observadas diferenças no limiar mecânico orofacial entre animais normoglicêmicos e diabéticos, entre as semanas 1 e 5 após o tratamento com estreptozotocina (Teste t Student). No entanto, os mesmos animais quando avaliados na pata, apresentaram um limiar mecânico significativamente reduzido entre as semanas 1 e 5 após a estreptozotocina (Teste t Student). Por outro lado, animais diabéticos desenvolveram hiperalgesia orofacial térmica, a qual foi diferente do grupo controle entre as semanas 1 e 5 (para o estímulo térmico calor) e 2 e 5 (para o estímulo térmico frio) após a estreptozotocina (Teste t Student). A análise estereológica do gânglio do trigêmeo de animais normoglicêmicos revelou que aproximadamente 43% do volume ganglionar correspondia a corpos celulares de neurônios. Já em animais diabéticos, a estereologia dos gânglios do trigêmeo coletados 5 semanas após a estreptozotocina, indicou perda neuronal, pois o volume do gânglio ocupado pelos corpos celulares passou a ser de 22% (Teste t Student). O tratamento de animais diabéticos com pregabalina (na dose de 30 mg/Kg, mas não na dose de 10 mg/Kg), na quarta ou quinta semana após estreptozotocina, reduziu a hiperalgesia orofacial ao calor e ao frio, com efeito anti-hiperalgésico observado até a sexta hora. O tratamento com morfina (2,5 mg/Kg) 4 ou 5 semanas após a estreptozotocina reduziu a hiperalgesia orofacial ao calor e ao frio, porém seu efeito foi significativo somente 30 min (para ambos os estímulos) e 1 h (para o estímulo térmico calor) após a administração (ANOVA seguida de post hoc de Duncan). Ambos os tratamentos não ocasionaram déficit motor nos animais avaliados no teste do campo aberto (ANOVA seguida de post hoc de Duncan). Os resultados do presente estudo demonstraram que animais tratados com estreptozotocina apresentam perda neuronal no gânglio trigeminal, não respondem diferente do grupo controle aos estímulos químico e mecânico e desenvolvem hiperalgesia orofacial térmica ao frio e ao calor, a qual é mais suscetível a redução pela pregabalina em comparação à morfina.

Abstract: Peripheral neuropathy is one of the most common complications of diabetes and is often accompanied by episodes of pain, which can affect approximately 50% of patients. There is evidence that diabetic neuropathy may also involve the trigeminal nerve, altering the transmission of orofacial sensory information. Herein, this study evaluated the development of orofacial sensory changes after streptozotocin-induced diabetes in rats, as well as their sensitivity to pregabaline and morphine treatments. Diabetic rats showed similar responses to 1% formalin application into the upper lip compared to normoglycemic rats on weeks 1, 2 and 4 after streptozotocin (ANOVA followed by Duncan's post-hoc test). Additionally, there was no change in the facial mechanical threshold of normoglycemic and diabetic rats, on weeks 1 up to 5 after streptozotocin, while the paw mechanical threshold of diabetic rats was significantly reduced (Student t test). In contrast, diabetic rats developed orofacial heat and cold hyperalgesia, which was different from normoglycemic rats on weeks 1 up to 5 (for the heat stimulus) and 2 up to 5 (for the cold stimulus) after streptozotocin (Student t test). Stereological analysis of the trigeminal ganglia of normoglycemic animals revealed that over 43% of the ganglion volume corresponded to neurons cell bodies . However, in diabetic animals, stereology of trigeminal ganglia collected 5 weeks poststreptozotocin, indicated neuronal loss, since the ganglion volume occupied by neuronal cell bodies was 22% of the total volume (Student t test). Pregabaline treatment (at 30 mg/kg, but not at 10 mg/kg, p.o.) of diabetic rats, on weeks 4 or 5 after streptozotocin, resulted in marked and prolonged (up to 6 h) reduction of heat and cold orofacial hyperalgesia. Likewise, morphine treatment (2.5 mg/kg, s.c.) abolished orofacial heat and cold hyperalgesia assessed 4 or 5 weeks after streptozotocin, but its effect was significantly only at 30 min (for both stimulus) and 1 h (for the heat stimulus) after the administration (ANOVA followed by Duncan's posthoc test). Both treatments did not cause motor deficit in animals evaluated in the open field test (ANOVA followed by Duncan's post-hoc test). In conclusion, the results of the present study demonstrated that STZ-treated rats exhibited significant trigeminal neuronal loss, did not show orofacial mechanical or chemical hyperalgesia and developed long-lasting orofacial heat and cold hyperalgesia, which is more amenable to reduction by pregabaline than morphine.