Estudo da adição de cupratos oxazolínicos à nitro olefinas : aplicação na síntese do (+/-) baclofen

Abstract

Resumo: Neste trabalho são apresentados os resultados obtidos no estudo da adição de cianocupratos oxazolínicos a sistemas nitro olefínicos a.,l3-insaturados bem como sua aplicação sintética. Na primeira parte do trabalho foi investigada a reatividade dos cianocupratos de estequiometria R2Cu(CN)Li2, derivados de 2-oxazolinas, com nitro olefinas 0.,13- insaturadas, o que permitiu a obtenção dos produtos de adição 1,4 em bons rendimentos (Esq. I). Esquema 1- Esquema geral da adição de cianocupratos oxazolínicos à nitro olefinas. A adição dos cianocupratos oxazolínicos à nitro olefinas di-substituídas na posição 2 levou à formação de compostos com carbonos quaternários 13- funcionalizados. Na segunda parte do trabalho está demonstrada uma aplicação sintética da metodologia, na qual foi realizada a síntese de aminoácidos derivados do ácido yaminobutírico (GABA). As tentativas de obtenção direta dos aminoácidos pela redução de nitro oxazolinas em meio ácido, bem como a síntese de amino oxazolinas não levaram a resultados satisfatórios. o sal hidroclorídrico do aminoácido (±)-baclofen foi então obtido a partir da preparação e redução do nitroéster correspondente, seguido de hidrólise da lactama formada, como mostrado no esquema lI. Reagentes e condições: a) H2S04, EtOH, refluxo, 52 hs. b) H2' 4atm, Raney-Ni, EtOH, t.a., 24hs, Xileno, refluxo, I h. c) HQ 6 MolIL, refluxo, 6 hs. Esquema 11- Rota sintética utilizada na síntese do (±)-baclofen. Os bons resultados obtidos na adição de cianocupratos oxazolínicos à nitro olefinas, bem como na aplicação sintética da metodologia, abriram novas perspectivas de utilização desta metodologia em síntese orgânica. Dentre estas, sem dúvida, destaca-se a formação e utilização de cianocupratos preparados a partir de oxazolinas quirais na preparação enantiosseletiva de compostos de interesse sintético.

Abstract: In this work we have studied the oxazoJine· cyanocuprates addition to a.,~- unsaturated nitroalkenes, as well the application of this methodology in the synthesis of a bioactive compound. In the first part of the work the reactivity of the RiCLi(CN)Li2 cyanocuprates, prepared from 2-oxazolines, was investigated. The cuprate was allowed to react with a., ~-unsaturated nitroalkenes, yielding the 1,4 addition products (Scheme I). Scheme 1- Oxazolines cyanocuprates addition to nitroalkenes. The addition of oxazoline cianocuprates to 2,2-disubstituted 1-nitroalkenes, afforded addition products with ~-functionalized quaternary carbon centers. The application of the developed methodology was demonstrated in the second part of this work in which the y-aminobutyric acid (GABA) analogs, like baclofen, were prepared. The one-pot attempt to synthesize these amino acids as well as the respectives amino oxazolines, from direct reduction of nitro oxazolines, did not show satisfactory yields. The (±)-baclofen wasobtained from the nitroesters prepared from the' nitro' oxazoline, followed by reduction and hyd rolysis , as shown in the scheme II. Reagents and conditicins: a) H2S04, EtOH, refluXo 52 h. b) H2' 4 atm, Raney-N~ EtOH, r.t., 24 hs, Xilene, refluXo 1 h. c) HCl6 MoJ/L, refluXo 6 hs. Scheme 11- Synthetic route used in the (±)-baclofen synthesis. The results obtained in these studies and in the application of this methodology paved the road to the synthesis of a number of interesting compounds. Moreover, the possibility of transferring chirality by using chiral oxazolines will be tested in the future aiming the enantioselective synthesis of natural compounds.