Estudo do efeito da lesão da substância Negra Pars Compacta sobre a liberação de dopamina no estriado de ratos durante o teste de rotação e durante o treino na tarefa de esquiva ativa de duas vias

Abstract

Resumo: Os prejuízos motores observados na Doença de Parkinson (DP) aparecem somente depois da perda de mais de 70% da dopamina (DA) estriatal. No presente trabalho, usamos ratos que receberam uma infusão unilateral da neurotoxina 1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrindine (MPTP) na substância negra parte compacta (SNc) e perderam em torno de 50% da DA estriatal como um modelo da fase inicial dessa doença. Embora esses animais não apresentem alterações motoras, eles rodam em direção ao lado lesado quando desafiados com drogas dopaminérgicas, como a apomorfina e a anfetamina. Este estudo tem como objetivo testar se isso ocorre porque essas drogas rompem os mecanismos compensatórios que mantêm inalterado o nível extracelular de DA no estriado (DAE). Esta hipótese foi então testada em um estudo de microdiálise in vivo de liberação de DA no estriado de ratos MPTP. Ratos MPTP que não receberam nenhum tratamento farmacológico não apresentaram comportamento rotatório e seu nível basal não se alterou. Contudo, depois do tratamento com a apomorfina, o DAE diminuiu em ambos os lados do animal MPTP, sendo dessa diminuição ainda mais acentuada no lado lesado apenas durante o tempo em que os animais apresentaram o comportamento rotatório ipsiversivo. Depois do tratamento com a anfetamina, o DAE aumentou em ambos os lados, se tornando significativamente maior no lado nãolesado, isso também coincidindo com o tempo em que os animais começaram o comportamento rotatório ipsiversivo. Estes resultados estão de acordo com a hipótese de que a ausência de alterações motoras em ratos que mimetizam o modelo da fase inicial da DP depende da manutenção do DAE por mecanismos compensatórios. Assim como os pacientes na fase inicial da DP, estudos anteriores mostram que os ratos MPTP apresentam éficits cognitivos. Sabe-se que a DA tem um papel importante na recompensa e em outros comportamentos motivados, mas é ainda controverso se a sua função é codificar o valor hedônico dos estímulos, odificar a sua saliência, ou promover a aprendizagem. A segunda parte deste estudo teve por objetivo testar a hipótese de que a DA é liberada no estriado para promover o aprendizado, a qual implica que: (i) sua iberação no estriado aumenta durante a aprendizagem; (ii) esse aumento ocorre somente quando o aprendizado é possível; (iii) depois de aprendida uma tarefa, os mesmos estímulos que promoveram aprendizado não mais causam o aumento na liberação de DA; (iv) a aprendizagem é prejudicada por tratamentos que diminuam a liberação de DA ou bloqueiem os seus receptores. Essas predições também foram testadas por um estudo de microdiálise in vivo. Ratos controle e MPTP foram treinados para associar uma dica preditiva (som) com uma ação capaz de evitar um choque nas patas. Nós pudemos observar que: (i) o DAE aumentou durante o aprendizado; (ii) depois do aprendizado, o som e o choque não mais causaram o aumento do DAE; (iii) esse aumento não ocorreu quando o som e o choque foram apresentados de uma maneira imprevisível, não pareada e inescapável; (iv) a quantidade de DA liberada no estriado predizia o aprendizado; (v) o aprendizado não ocorreu em animais com uma lesão nos neurônios DA mesencefálicos ou tratados com antagonistas dos receptores dopaminérgicos. Este estudo apresenta evidências de que, pelo menos durante o aprendizado na esquiva ativa de 2-vias, a DA é liberada no estriado para promover o aprendizado. Em conjunto esses estudos sugerem que na fase inicial da DP os pacientes não apresentam déficits motores porque uma população de neurônios dopaminérgicos remanescentes consegue manter os níveis basais de DA no estriado. Esse estudo sugere também que os déficits cognitivos observados nesses pacientes resultam da incapacidade desses neurônios de atender a uma demanda por uma grande liberação de DA necessária para promover a aprendizagem.