Efeitos do celecoxibe em ratos submetidos ao modelo de câncer Walker-256

Abstract

Devido à elevada morbidade e mortalidade associadas a cânceres, novas terapias que consigam controlar o desenvolvimento de tumores e síndromes paraneoplásicas são constantemente buscadas na terapêutica oncológica. Um conceito relativamente atual acerca deste tema é a chamada quimioprevenção, uma tentativa farmacológica de reduzir a mortalidade em algumas neoplasias, como no câncer cólon-retal. Dentre os fármacos que despontam como possíveis antineoplásicos e quimioprotetores estão os antiinflamatórios não esteroidais inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, como o celecoxibe. Este estudo investigou os efeitos do celecoxibe (25 mg/kg) no tumor Walker-256 em ratos, após inoculação de células tumorais (107 células) e 14 dias de tratamento. Para tanto, foram avaliados o crescimento tumoral, ganho de peso corporal, taxa de sobrevivência e indicadores de seu mecanismo de ação (expressão e atividade de COX-2, envolvimento em vias de estresse oxidativo e apoptose celular). Os resultados mostraram que o celecoxibe reduziu significativamente o crescimento tumoral - sendo essa redução de aproximadamente 85% e 90% para volume e massa tumoral, respectivamente - e aumentou o ganho de peso corporal em torno de 50%. Além disso, o celecoxibe proporcionou uma maior sobrevida dos animais tratados, em comparação aos ratos controle, com tumor e tratados apenas com tampão Tris pH 8,6. As ações celulares responsáveis por esses efeitos são possivelmente independentes de COX-2, pois tanto a expressão da enzima, medida através de western blotting, quanto a sua atividade - aferida indiretamente através da medida de Prostaglandina E2- não apresentaram diferença significativa entre o grupo tratado e controle. Possivelmente essa ação antitumoral é dependente de mecanismos apoptóticos, avaliados através da expressão de uma proteína antiapoptótica (Bcl- xL) e alterações observadas em microscopia eletrônica. Também há um possível envolvimento do fármaco na regulação do equilíbrio redox do organismo, fato comprovado pela alteração na atividade de enzimas relacionadas ao estresse oxidativo, como catalase e superóxido-dismutase, embora a atividade de oxidases mitocondriais não tenha sido recuperada pelo celecoxibe. Esses resultados corroboram dados da literatura, com outros tipos de neoplasia, e confirmam os efeitos antitumorais do celecoxibe, além de contribuir na elucidação do possível mecanismo por onde esse antiinflamatório atua como antitumoral.

Cancer is a disease with great morbidly and mortality, so it has always been sought newer ways of therapy to control tumor development. A current concept about this topic is the chemoprevention, a pharmacological tentative to decrease mortality in some types of cancer, as colorectal tumor. Among these possible antineoplasic and chemopreventive drugs there are the nonsteroidal anti-inflammatories COX-2 selective, like celecoxib. This study was conducted to investigate the celecoxib antitumoral properties using Walker-256 cells inoculated subcutaneously (107 cell) in rats submitted to treatment with celecoxib (25 mg/kg) for 14 days. For this purpose, tumor growth, body weight gain and survival data were evaluated. Further mechanisms, like COX-2 expression and activity, oxidative damage and apoptosis mediators were also investigated. Results have demonstrated a significant decrease in tumor growth – this reduction was about 85% and 90%, for volume and tumor weight, respectively - and increased weight gain (around 50%). Celecoxib also provided a higher survival incidence compared to the control group (treated with pH 8.6 Tris buffer). Cellular effects are probably COX-2 independent, because neither enzyme expression nor its activity (assessed indirectly by Prostaglandin E2 assay) have not showed significant difference between the control and treatment group. Probably this antitumor action is dependent of an apoptotic way, which was evaluated by expression of an antiapoptotic protein (Bcl- xL) and cellular changes observed by electronic microscopy. Celecoxib has also a possible involvement with the redox homeostasis, because its treatment caused changes in some oxidative enzymes activity, like catalase and superoxide dismutase, despite the mitochondrial oxidases kept the same activity. These results corroborate with scientific literature obtained with other types of cancer and confirm the celecoxib antitumor effects, beyond contribute to find out the possible antitumoral mechanism of this non steroidal anti-inflammatory.