Influência de polimorfismos em metaloproteinases da matriz na mucosite oral quimioinduzida em pacientes pediátricos com neoplasias hematológicas

Abstract

Resumo: A mucosite oral (MO) é uma complicação frequente em pacientes oncopediátricos, sendo especialmente induzida devido ao uso de agentes quimioterápicos como o metotrexato (MTX), cuja ação provoca estresse oxidativo e aumento de citocinas inflamatórias, resultando em toxicidade oral. A suscetibilidade à MO pode ser influenciada por fatores genéticos, como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes das metaloproteinases da matriz (MMPs), enzimas envolvidas na degradação da matriz extracelular e no reparo tecidual. Este estudo investigou a associação entre os SNPs MMP-1 g.-1607 G>GG (rs1799750), MMP-8 g.-799 C>T (rs11225395) e MMP-13 g.-77 A>G (rs2252070) com a ocorrência e a gravidade da MO em 100 pacientes oncopediátricos (5 a 19 anos) em tratamento com MTX, sendo 16 pacientes sem MO (G1) e 84 com MO (G2). A avaliação clínica da MO foi realizada pelo Oral Assessment Guide - Modificado, e a análise genotípica por PCR-RFLP. As distribuições genotípicas foram avaliadas quanto ao equilíbrio de Hardy-Weinberg, sendo observada ausência de equilíbrio apenas para o SNP MMP-8 rs11225395 no G2 (p < 0,0001). Houve associação significativa entre a ocorrência de MO e os SNPs investigados. No SNP MMP-1 g.-1607 G>GG, o alelo 2G foi observado em 31,25% do G1 e 58,9% do G2 (p = 0,021; OR = 2,72; IC 95%: 1,21–6,11), e o genótipo 2G/2G teve frequência de 18,75% no G1 e 34,52% no G2 (p = 0,032; OR = 4,11; IC 95%: 1,36–12,46). No SNP MMP-8 g.-799 C>T, o alelo C foi o mais frequente em ambos os grupos, mas houve diferença significativa: 81,25% no G1 e 53% no G2 (p = 0,005; OR = 3,84; IC 95%: 1,50–9,82). O genótipo T/T apresentou frequência de 6,25% no G1 e 39,2% no G2 (p = 0,037; OR = 2,66; IC 95%: 1,85–8,33). No SNP MMP-13 g.-77 A>G, o alelo A apresentou maior frequência no G2 (76,8%) em relação ao G1 (56,25%) (p = 0,028; OR = 2,57; IC 95%: 1,17–5,64). O genótipo mais frequente no G1 foi A/G (62,5%), enquanto no G2 foi A/A (60,7%) (p = 0,031; OR = 4,63; IC 95%: 1,38–15,60). Na análise da gravidade da MO, o SNP MMP-8 g.-799 C>T apresentou associação significativa, com o alelo T mais frequente em pacientes com MO severa (67,3%) do que em pacientes com MO leve/moderada (45%), sugerindo que o alelo T eleva a gravidade da doença (p = 0,03; OR = 2,78; IC 95%: 1,18–6,54). A análise de correspondência múltipla (MCA) demonstrou que os genótipos heterozigotos dos três genes estão relacionados principalmente ao grupo com MO severa. A análise haplotípica (PHASE v2.1.1) revelou haplótipos distintos entre os grupos, sendo os mais frequentes C-1G-A no G1 e T-2G-A no G2, embora sem significância estatística. Esses achados reforçam a importância dos SNPs das MMPs como potenciais marcadores para prever a suscetibilidade e gravidade da MO, sugerindo que esses dados podem auxiliar na personalização de tratamentos e estratégias de prevenção

Abstract: Oral mucositis (OM) is a frequent complication in pediatric oncology patients, particularly induced by chemotherapeutic agents such as methotrexate (MTX), whose action causes oxidative stress and increased inflammatory cytokines, resulting in oral toxicity. Susceptibility to OM may be influenced by genetic factors, such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) in matrix metalloproteinase (MMP) genes, enzymes involved in extracellular matrix degradation and tissue repair. This study investigated the association between the SNPs MMP-1 g.-1607 G>GG (rs1799750), MMP-8 g.-799 C>T (rs11225395), and MMP-13 g.-77 A>G (rs2252070) with the occurrence and severity of OM in 100 pediatric oncology patients (5–19 years) undergoing MTX treatment, including 16 patients without OM (G1) and 84 patients with OM (G2). Clinical evaluation of OM was performed using the Modified Oral Assessment Guide, and genotyping was conducted via PCR-RFLP. Genotypic distributions were assessed for Hardy-Weinberg equilibrium, with imbalance observed only for the MMP-8 rs11225395 SNP in G2 (p < 0.0001). Significant associations were found between OM occurrence and the investigated SNPs. For MMP-1 g.-1607 G>GG, the 2G allele was observed in 31.25% of G1 and 58.9% of G2 (p = 0.021; OR = 2.72; 95% CI: 1.21–6.11), and the 2G/2G genotype was present in 18.75% of G1 and 34.52% of G2 (p = 0.032; OR = 4.11; 95% CI: 1.36–12.46). For MMP-8 g.-799 C>T, the C allele was the most frequent in both groups, but a significant difference was observed: 81.25% in G1 versus 53% in G2 (p = 0.005; OR = 3.84; 95% CI: 1.50–9.82). The T/T genotype was found in 6.25% of G1 and 39.2% of G2 (p = 0.037; OR = 2.66; 95% CI: 1.85–8.33). For MMP-13 g.-77 A>G, the A allele was more frequent in G2 (76.8%) compared to G1 (56.25%) (p = 0.028; OR = 2.57; 95% CI: 1.17–5.64). The most frequent genotype in G1 was A/G (62.5%), while in G2 it was A/A (60.7%) (p = 0.031; OR = 4.63; 95% CI: 1.38–15.60). Regarding OM severity, the MMP-8 g.-799 C>T SNP showed a significant association, with the T allele being more frequent in patients with severe OM (67.3%) than in those with mild/moderate OM (45%), suggesting that the T allele increases disease severity (p = 0.03; OR = 2.78; 95% CI: 1.18–6.54). Multiple correspondence analysis (MCA) demonstrated that the heterozygous genotypes of the three genes were mainly associated with the severe OM group. Haplotype analysis (PHASE v2.1.1) revealed distinct haplotypes between groups, with C-1G-A being the most frequent in G1 and T-2G-A in G2, although without statistical significance. These findings reinforce the importance of MMP SNPs as potential markers for predicting susceptibility and severity of OM, suggesting that these data could help guide personalized treatments and preventive strategies