Efeitos do tratamento com canabigerol nos comportamentos de medo e ansiedade : a influência do condicionamento prévio

Abstract

Resumo: A reconsolidação é um processo onde as memórias armazenadas, quandoevocadas, passam por um novo estado de labilização que possibilita que essasmemórias sejam atualizadas, fortalecidas ou mesmo enfraquecidas. Assim,prejudicar a reconsolidação pode ser promissor para o tratamento do transtorno deestresse pós-traumático (TEPT). Nesse sentido, os fitocanabinoides têmdemonstrado potenciais efeitos terapêuticos, uma vez que o canabidiol e o?9-tetrahidrocanabinol mostraram interferir na reconsolidação da memória de medoem ratos. Outro fitocanabinoide, o canabigerol (CBG), tem atraído atenção por suaspropriedades anti-inflamatórias e neuromodulatórias, bem como por sua afinidadepor a2-adrenoceptores e receptores 5-HT1A. Contudo, os efeitos do CBG sobre areconsolidação da memória de medo ainda são incertos. Nossa hipótese foi queuma dose baixa de CBG (1 mg/kg, i.p.) prejudicaria a reconsolidação da memória demedo mediado pelos a2-adrenoceptores, dada a participação desses receptores noprocessamento da memória de medo. Logo, buscamos examinar a influência doCBG sobre a reconsolidação da memória de medo em ratos machos e fêmeas.Inicialmente, ratos adultos condicionados ao medo receberam veículo (Tween 805%, DMSO 5% e salina 90%) ou CBG imediatamente após uma sessão deevocação da memória. Os efeitos do tratamento sobre a reconsolidação egeneralização da memória de medo foram avaliados no Teste A e B,respectivamente. Todavia, nenhum efeito significativo do CBG foi visto sobre essesprocessos. Para avaliar o efeito do CBG sobre o comportamento do tipo ansioso ena atividade locomotora, ratos naive tratados com veículo ou CBG foram submetidosao teste do labirinto em cruz elevado (LCE). Também, nenhuma diferença foiobservada no comportamento relacionado à ansiedade e na atividade locomotora.Ainda, outro grupo foi tratado com CBG, logo após a evocação da memória, e emseguida ao Teste B foram expostos ao LCE. Curiosamente, o CBG aumentou otempo e o número de entradas nos braços abertos e reduziu as avaliações de riscode machos condicionados. Diferentemente, o CBG diminuiu o número de entradasnos braços abertos de fêmeas condicionadas. Ademais, foi realizada a quantificaçãodos neurotransmissores noradrenalina (NA) e serotonina, e seus metabólitos, nasregiões do córtex pré-frontal medial (CPFm), hipocampo dorsal (HD) e ventral deanimais tratados. As quantificações foram feitas 2 horas após a injeção, depois dasessão de evocação, e também após o Teste B. Notou-se que no período de 2 horasas fêmeas tratadas apresentaram um menor conteúdo de DHPG, o metabólito daNA, no HD, e menor turnover de NA no CPFm. Ainda, viu-se diferenças basais noconteúdo de neurotransmissores entre os sexos nos dois períodos de tempoavaliados. Esses dados sugerem que o efeito do CBG no comportamento do tipoansioso é depende do sexo e da presença de um estresse prévio como ocondicionamento do medo. Entretanto, sem afetar a reconsolidação da memória demedo. As alterações na neurotransmissão indicam que os comportamentosrelacionados ao medo observados não sofrem efeitos dessas mudanças. Maspodem estar envolvidas com o comportamento relacionado à ansiedade dosanimais. Futuros estudos que explorem essa questão são necessários.

Abstract: Reconsolidation is a process in which stored memories, when recalled, undergo anew state of labilization that allows these memories to be updated, strengthened, oreven weakened. Therefore, it is proposed that impairing reconsolidation may be apromising approach for the treatment of PTSD. Phytocannabinoids have shownpotential therapeutic effects on post-traumatic stress disorder (PTSD) and anxietydisorders. While previous studies have demonstrated that cannabidiol and?9-tetrahydrocannabinol disrupt fear memory reconsolidation in both male and femalerats. Cannabigerol (CBG), another phytocannabinoid, has garnered attention for itsanti-inflammatory and neuromodulatory properties, as well as its affinity fora2-adrenoceptors and 5-HT1A receptors. However, the effects of CBG on fear memoryreconsolidation remain unclear. We hypothesized that a low dose of CBG (1 mg/kg,i.p.) would impair fear memory reconsolidation mediated by a2-adrenoceptors, giventhe involvement of these receptors in fear memory processing. Here, we aimed toexamine the influence of CBG on fear memory reconsolidation in male and femalerats. Firstly, fear-conditioned adult rats, immediately after a retrieval session, receivedvehicle (5% Tween 80, 5% DMSO, and 90% saline) or CBG. The treatment effect onfear memory reconsolidation and generalization were assessed during Test A andTest B, respectively. However, no significant effect of CBG was observed on theseprocesses. To assess the effect of CBG on anxiety-like behavior and locomotoractivity, naive rats were treated with either vehicle or CBG and subjected to theelevated plus maze (EPM) test. No differences were observed in anxiety-relatedbehavior or locomotor activity. Addiotionally, another group was treated with CBGimmediately after memory retrieval and then exposed to the EPM following Test B. Inthis context, CBG increased both the time spent and the number of entries into theopen arms, and reduced risk assessment behaviors in conditioned males. Incontrast, CBG decreased the number of open arm entries in conditioned females.Furthermore, we conducted neurotransmitter quantification of noradrenaline (NA) andserotonin, and their metabolites, in male and female samples from the medialprefrontal cortex (mPFC), dorsal hippocampus (DH), and ventral hippocampus areas.The quantification was conducted 2 hours after injection, immediately following theretrieval session, and we also evaluated the neurotransmitter contents immediatelyafter Test B. Interestingly, the neurotransmitter quantification showed that 2 hoursafter treatment with CBG females presented lower content of DHPG, that is, the NAmetabolite, in DH, and lower NA turnover in the mPFC. In addition, baselineneurotransmitter differences were observed between the sexes in the two timeperiods evaluated. These findings suggest that CBG effect on anxiety-like behavior issex-specific and influenced by prior stress, such as fear conditioning. However, itdoes not affect fear memory reconsolidation. The alterations in the neurotransmittersystems analyzed suggests that the observed fear behavior is not influenced bychanges in these systems induced by CBG, but these alterations may be involvedwith the anxiety-behavior presented. Future works addressing this matter arewarranted.