Integração multiômica por análise fatorial revela mecanismos da heterogeneidade da doença de Alzheimer

Abstract

Resumo: Os correlatos moleculares da doença de Alzheimer (DA) vêm sendo cada vez mais definidos por abordagens ômicas. No entanto, os resultados obtidos de diferentes tipos de dados ou coortes costumam ser difíceis de reconciliar. A coleta de múltiplas ômicas de um mesmo indivíduo permite uma visão mais abrangente dos mecanismos moleculares da doença e ajuda a resolver contradições de análises ômicas isoladas. Essa abordagem multiômica pode revelar, por exemplo, quando alterações observadas no transcriptoma compartilham sinais distintos, porém coordenados, na epigenética e na proteômica, relações que, de outra forma, permaneceriam obscuras. Neste trabalho, empregamos uma abordagem integrativa multiômica baseada em dados para combinar informações epigenômicas, transcriptômicas, proteômicas, metabolômicas e de populações específicas de tipos celulares, obtidas de até 1.358 amostras de cérebro humano idoso dos estudos Religious Orders Study e Rush Memory and Aging Project. Demonstramos a existência de fatores biológicos interconectados entre diferentes ômicas e sistemas, que também se relacionam com fenótipos da DA. O fator mais fortemente associado à DA (fator 8) envolveu maior atividade imunológica em nível epigenético, redução da expressão de genes de choque térmico no transcriptoma e perturbações no metabolismo energético e na dinâmica do citoesqueleto na proteômica. Também identificamos fatores imunológicos (fatores 2 e 3) com enriquecimentos discordantes, refletindo subpopulações gliais reativas e contribuições protetoras de micróglias de vigilância. Ambos foram negativamente associados à patologia da DA, sugerindo potenciais mecanismos de resiliência imunológica. Por fim, a clusterização não supervisionada dos participantes revelou onze subtipos moleculares do cérebro envelhecido, incluindo três fortemente associados à DA, mas com assinaturas moleculares e características fenotípicas distintas. Nossas descobertas fornecem um panorama abrangente dos mecanismos moleculares que sustentam a heterogeneidade da DA, destacando o papel complexo dos processos neuroinflamatórios e apontando novos biomarcadores e alvos terapêuticos para abordagens de medicina de precisão no tratamento da doença

Abstract: The molecular correlates of Alzheimer’s disease (AD) are increasingly being defined by omics. Yet, the findings from different data types or cohorts are often difficult to reconcile. Collecting multiple omics from the same individuals allows a comprehensive view of disease-related molecular mechanisms, while addressing conflicting findings derived from single omics. Such same-sample multi-omics can reveal, for instance, when changes observed in the transcriptome share distinct but coordinated signals in epigenetics and proteomics, relationships otherwise unclear. Here, we apply a data-driven multi-omic framework to integrate epigenomic, transcriptomic, proteomic, metabolomic, and cell-type–specific population data from up to 1,358 aged human brain samples from the Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project. We demonstrate the existence of sprawling cross-omics cross-system biological factors that also relate to AD phenotypes. The strongest ADassociated factor (factor 8) involved elevated immune activity at the epigenetic level, decreased expression of heat shock genes in the transcriptome, and disrupted energy metabolism and cytoskeletal dynamics in the proteome. We also showed immunerelated factors (factors 2 and 3) with discordant enrichments, reflecting reactive-like glial subpopulations and protective contributions from surveillance microglia. Both were negatively associated with AD pathology, suggesting potential immune resilience mechanisms. Finally, unsupervised clustering of participants revealed eleven molecular subtypes of the aging brain, including three clusters strongly associated with AD but displaying distinct molecular signatures and phenotypic characteristics. Our findings provide a comprehensive map of molecular mechanisms underlying AD heterogeneity, highlighting the complex role of neuroinflammatory processes, and yielding potential novel biomarkers and therapeutic targets for precision medicine approaches to AD treatment