Efeitos diferenciais do bloqueio dos receptores etb hipotalâmicos na febre, hipolocomoção e liberação de serotonina durante a inflamação sistêmica em ratos machos e fêmeas

Abstract

Resumo: A inflamação sistêmica desencadeia um conjunto de alterações fisiológicas e comportamentais conhecidas como síndrome de doença, incluindo febre e hipolocomoção. Estudos anteriores demonstraram que o lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias Gram-negativas induz essas respostas em ambos os sexos, com alterações específicas nos níveis de serotonina (5-HT) hipotalâmica reduzidos em machos e aumentados em fêmeas. Esses efeitos foram revertidos pela administração intracerebroventricular (i.c.v.) de BQ788, um antagonista dos receptores do tipo B (ETB) de endotelinas. Este estudo investigou se o hipotálamo seria um importante sítio de ação das endotelinas para induzir febre, comportamento de doença e alterações nos níveis de 5-HT através da administração intra hipotalâmica (i.h.) de BQ788, considerando ainda possíveis diferenças sexuais. Ratos Wistar de ambos os sexos foram implantados com sensores de temperatura e receberam microinjeções hipotalâmicas de BQ788 ou salina, seguidas de LPS ou veículo por via intraperitoneal. A temperatura corporal foi monitorada por 5 h, a atividade locomotora avaliada por meio do teste de campo aberto, e os níveis hipotalâmicos de 5-HT e seu metabólito ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) foram quantificados por High Performance Liquid Chromatography (HPLC). O LPS induziu febre e hipolocomoção em ambos os sexos, com redução dos níveis hipotalâmicos de 5-HT/5-HIAA em machos e aumento em fêmeas. Em machos, a administração i.h. de BQ788 reverteu esses efeitos, sugerindo ação direta no hipotálamo. Em fêmeas, BQ788 i.h. normalizou os níveis de 5-HT, mas não alterou a febre ou a hipolocomoção. No entanto, BQ788 i.c.v. reduziu essas respostas em fêmeas, indicando que os locais de sinalização das endotelinas diferem entre os sexos. Esses achados destacam uma resposta neuroimune dimórfica sexual à inflamação sistêmica, com a sinalização hipotalâmica de endotelinas mediando o comportamento de doença em machos, mas não em fêmeas. Isso reforça a importância de abordagens específicas por sexo na pesquisa neuroinflamatória

Abstract: Systemic inflammation triggers a constellation of physiological and behavioural changes collectively known as sickness syndrome, including fever and hypolocomotion. Previous studies have demonstrated that lipopolysaccharide (LPS) from Gram-negative bacteria induces these responses in both sexes, with sex specific alterations in hypothalamic serotonin (5-HT) levels decreased in males and increased in females. These effects were reversed by intracerebroventricular (i.c.v.) administration of BQ788, an antagonist of endothelin type B (ETB) receptors. This study investigated whether the hypothalamus serves as a critical site of endothelin action in mediating fever, sickness behavior, and changes in 5-HT levels, through intra-hypothalamic (i.h.) administration of BQ788, while also considering potential sex differences. Male and female Wistar rats were implanted with temperature sensors and received hypothalamic microinjections of BQ788 or saline, followed by intraperitoneal injections of LPS or vehicle. Core body temperature was monitored for five hours, locomotor activity was assessed using the open field test, and hypothalamic levels of 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) were quantified via high-performance liquid chromatography (HPLC). Lipopolysaccharide induced fever and hypolocomotion in both sexes, accompanied by decreased hypothalamic 5-HT/5-HIAA levels in males and increased levels in females. In males, i.h. administration of BQ788 reversed these effects, suggesting a direct hypothalamic mechanism. In females, BQ788 normalized 5-HT levels but did not affect fever or hypolocomotion. However, i.c.v. administration of BQ788 attenuated these responses in females, indicating that endothelin signalling sites differ between sexes. These findings underscore a sexually dimorphic neuroimmune response to systemic inflammation, with hypothalamic endothelin signalling mediating sickness behavior in males but not in females. This highlights the critical importance of sex-specific approaches in neuroinflammatory research