Efeitos hepato e nefroprotetores da Petiveria alliacea L. em um modelo animal multi-hit de doença hepática gordurosa associada ao metabolismo

Abstract

Resumo: A doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (DHGAM) caracteriza-se pela presença de esteatose hepática, podendo evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. Afeta até 30% da população adulta e resulta da interação de fatores genéticos e ambientais, incluindo alterações epigenéticas, dietas ricas em lipídios e/ou frutose, obesidade, resistência à insulina, consumo de álcool, tabagismo e disbiose intestinal. Apesar da relevância clínica, não há tratamento específico, e o manejo é focado na etiologia subjacente. A doença constitui importante problema de saúde pública, pela morbimortalidade e os custos econômicos associados, reforçando a necessidade de estratégias terapêuticas eficazes. Estudos etnofarmacológicos surgem como alternativa promissora ao manejo da DHGAM. Destaca-se Petiveria alliacea L. (guiné, tipi ou erva-de-alho), tradicionalmente utilizada como analgésico, hipoglicemiante, diurético e antitérmico. Este estudo avaliou a segurança toxicológica e a eficácia terapêutica da fração etanólica solúvel de P. alliacea em modelo pré-clínico inovador de DHGAM induzida por diabetes e dislipidemia associadas ao álcool. Inicialmente, o extrato foi testado quanto à citotoxicidade in vitro em células HepG2 e à toxicidade oral aguda em ratos Wistar machos, não apresentando efeitos adversos, evidenciando segurança. Posteriormente, durante cinco semanas, estabeleceu-se um modelo multi-hit de DHGAM em ratos Wistar machos (n = 6-7), combinando diabetes (induzido pela administração de estreptozotocina 60 mg/kg, i.p.), dislipidemia (promovida pelo consumo de ração enriquecida com 0,5% de colesterol) e consumo de álcool (5%, na água de beber), sendo este último um fator agravante da doença. Nas duas últimas semanas, os animais receberam diariamente por gavagem veículo (água filtrada, grupo controle negativo, C-), P. alliacea (30, 100 ou 300 mg/kg) ou a combinação de sinvastatina e insulina [2,5 mg/kg e 6 UI (s.c.), respectivamente, grupo controle positivo, C+], enquanto ratos não expostos aos fatores de risco constituíram o grupo basal. Foram avaliados parâmetros bioquímicos séricos, cortes histológicos hepáticos e renais, e marcadores de estresse oxidativo hepático. Os animais do grupo C- apresentaram disfunção metabólica e hepática, com aumento da glicemia, de lipídios plasmáticos e hepáticos, aspartato e alanina aminotransferase, bem como alterações histopatológicas hepáticas e renais. O tratamento com o extrato de P. alliacea reduziu parcialmente a hiperglicemia e, de forma dose-dependente, as concentrações plasmáticas e hepáticas de colesterol e triglicerídeos, além de normalizar as enzimas hepáticas. A administração da dose de 300 mg/kg restaurou integralmente as defesas antioxidantes hepáticas e reduziu a peroxidação lipídica. A disfunção renal observada no grupo C- (aumento do peso relativo dos rins, elevação de ureia e creatinina e lesões histopatológicas) foi revertida nos animais tratados com 300 mg/kg do extrato, enquanto o tratamento com doses menores promoveu melhorias intermediárias. Por sua vez, a combinação de sinvastatina e insulina normalizou o perfil lipídico e reduziu a glicemia, mas não restaurou completamente as enzimas hepáticas nem os marcadores de estresse oxidativo e dano renal. Histologicamente, os animais do grupo C+ exibiram alterações hepáticas mínimas, sem evidência de esteatose e alterações renais intermediárias. Esses achados indicam que P. alliacea possui um perfil de segurança favorável e ação multialvo, evidenciando potencial como agente hepato e nefroprotetor no manejo da DHGAM

Abstract: Metabolism-associated fatty liver disease (MASLD) is characterized by hepatic steatosis and may progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. It affects up to 30% of the adult population and results from a complex interaction between genetic and environmental factors, including epigenetic modifications, diets rich in lipids and/or fructose, obesity, insulin resistance, alcohol consumption, smoking, and intestinal dysbiosis. Despite its clinical relevance, there is no specific treatment, and current management focuses on addressing the underlying causes. MASLD represents a major public health concern due to its high morbidity, mortality, and economic burden, underscoring the urgent need for effective therapeutic strategies. Ethnopharmacological studies have emerged as promising alternatives for MASLD management. Petiveria alliacea L. (commonly known as guiné, tipi, or garlic weed) stands out for its traditional use as an analgesic, hypoglycemic, diuretic, and antipyretic agent. This study evaluated the toxicological safety and therapeutic efficacy of the ethanol-soluble fraction of P. alliacea in an innovative preclinical model of MASLD induced by diabetes and dyslipidemia associated with alcohol intake. Initially, the extract was tested for in vitro cytotoxicity in HepG2 cells and for acute oral toxicity in male Wistar rats. No adverse effects were observed, demonstrating its safety. Subsequently, a multi-hit MASLD model was established over five weeks in male Wistar rats (n = 6–7), combining diabetes (induced by streptozotocin, 60 mg/kg, i.p.), dyslipidemia (via a 0.5% cholesterol-enriched diet), and alcohol consumption (5% in drinking water), with alcohol acting as an aggravating factor. During the final two weeks, animals received daily oral administration (gavage) of either vehicle (filtered water; negative control, C–), P. alliacea extract (30, 100, or 300 mg/kg), or a combination of simvastatin and insulin [2.5 mg/kg and 6 IU (s.c.), respectively; positive control, C+]. Rats not exposed to risk factors comprised the basal group. Serum biochemical parameters, hepatic and renal histology, and hepatic oxidative stress markers were evaluated. Rats in the C– group exhibited metabolic and hepatic dysfunction, evidenced by elevated blood glucose, plasma and hepatic lipids, aspartate and alanine aminotransferases, and histopathological alterations in the liver and kidneys. Treatment with P. alliacea extract partially reduced hyperglycemia and dose-dependently decreased plasma and hepatic cholesterol and triglycerides, while normalizing liver enzyme levels. The 300 mg/kg dose fully restored hepatic antioxidant defenses and reduced lipid peroxidation. Renal dysfunction observed in the C– group—including increased relative kidney weight, elevated urea and creatinine levels, and histopathological damage—was reversed in animals treated with 300 mg/kg of the extract, while lower doses produced intermediate improvements. In contrast, treatment with simvastatin and insulin normalized the lipid profile and reduced glycemia but failed to fully restore hepatic enzyme activity or oxidative stress and renal damage markers. Histologically, C+ animals showed minimal hepatic alterations without steatosis and moderate renal changes. These findings demonstrate that P. alliacea exhibits a favorable safety profile and multi-target action, highlighting its potential as a hepato and nephroprotective agent in the management of MASLD