Efeitos do estradiol oral, do estradiol transdérmico e da progesterona micronizada sobre a função tireoidiana, as proteínas hepáticas, os parâmetros metabólicos e a qualidade de vida em : um estudo clínico

Abstract

Resumo: Introdução: O uso da terapia hormonal na menopausa (THM) pode resultar em mudanças na função tireoidiana, nas proteínas hepáticas e nos parâmetros metabólicos, dependendo da via de administração do estrogênio (oral or transdérmico). Nesse cenário, os efeitos da progesterona são menos conhecidos. Visto que várias mulheres em menopausa apresentam o diagnóstico de hipotireoidismo, o uso concomitante de THM e levotiroxina sódica (LT4) é relativamente comum nessa população. Objetivos: Comparar os efeitos do estradiol oral com o estradiol trandérmico, e também avaliar o efeito desses estrogênios associados à progesterona micronizada, na THM de mulheres portadoras de hipotireodismo. Pacientes e métodos: O estudo foi aberto, 20 mulheres foram recrutadas e randomizadas para receber o comprimido de 1 mg de estradiol oral (G1) durante 12 semanas ou estradiol transdérmico 1mg (G2). Na segunda fase do estudo, nas mulheres com útero, foi associada 100 mg de progesterona via oral por mais 12 semanas. Dezoito participantes completaram o estudo. A função tireoidiana, as proteínas hepáticas TBG, SHBG, IGF-1, a glicose, a insulina, o perfil lipídico e a qualidade de vida foram mensurados no início do estudo, após 12 semanas e após 24 semanas de tratamento. Resultados: Em relação à função tireoidiana, a principal alteração causada pelo estradiol oral foi um aumento significativo nos níveis de T4 total (5,84±1,11 vs 8,41±1,61g/dL; p< 0,001). As alterações nos níveis de TSH foram clinicamente relevantes em três participantes (TSH acima de 4,0 mIU/L), necessitando aumento na dose de levotiroxina após 12 semanas do início do estradiol oral. Após a adição da PM ao estradiol oral, a principal alteração na função tireoidiana foi um aumento significativo nos níveis de T4 total (8,41±1,61 vs 9,39±1,6 ug/dL; p= 0,005). Em relação ao estradiol transdérmico, nenhuma alteração significativa foi encontrada na função tireoidiana, exceto nos níveis de T3, que diminuíram após 12 semanas (85±17,79 vs 71±10,91 ng/dL; p= 0,01). A respeito do estradiol transdérmico associado à PM, os níveis de TSH diminuíram significativamente (1,79±1,05 vs 1,09±0,52 mIU/L; p= 0,04) e os níveis de T4 total aumentaram simultaneamente (7,54±1,34 vs 9,95±2,24 g/dL; p= 0,01). O TSH final (após 24 semanas) foi significativamente diferente entre os grupos (G1:2,27 vs G2:1,09; p= 0,04). Em relação às proteínas hepáticas, na primeira fase observamos aumento significativo nos níveis de TBG durante o uso do estradiol oral (15,29±3,87 vs 20,84±5,49 g/mL; p< 0,001), bem como aumento nos níveis de SHBG (61,85±33,6 vs 121,4±49,36 nmol/L; p< 0,001), enquanto houve queda do IGF-1 (152± 38,91 vs 96±17,59 ng/mL; p <0,001). Na segunda fase, não houve alterações significativas após a adição da PM ao estradiol oral. Além disso, no grupo G2 não foram detectadas alterações nas proteínas hepáticas durante ambas as fases. O perfil lipídico (CT, HDL e triglicerídeos), a glicose e a insulina não apresentaram alterações significativas ao longo do estudo. Os sintomas vasomotores e a qualidade de vida melhoraram em ambos os grupos. Conclusões: Há diferenças na função tireoidiana e nas concentrações séricas das proteínas hepáticas (TBG, SHBG e IGF-1) em mulheres com hipotireoidismo sob uso do estradiol oral, enquanto os efeitos do estradiol transdérmico são mínimos. Os níveis de TSH devem ser mensurados 12 semanas após o início da THM com estrogênio oral, para checar a necessidade de ajuste de dose da levotiroxina. Em contrapartida, a THM com estradiol transdérmico exclusivo ou associado a 100 mg de PM por via oral não causa alterações clinicamente relevantes na função tireodiana nem nas proteínas hepáticas.

Abstract: Background: The use of menopausal hormonal therapy (MHT) in midlife women can result in changes in thyroid function, hepatic proteins and lipid profile that depend on the route of estrogen delivery (oral or transdermal). Effects of progesterone on thyroid function are less known. Because many menopausal women are also diagnosed and treated for hypothyroidism, the concomitant use of MHT and levothyroxine sodium (LT4) is a relatively common occurrence in this population. Subjects and methods: The study was a randomized, open - label design. A total of 20 women were enrolled. In the first phase of the study, the women were randomized to 12 weeks of treatment with oral estradiol 1mg (G1) or transdermal estradiol 1mg (G2). In the second phase, we added 100 mg capsule of micronized progesterone (MP) to women with uterus, during 12 weeks. Eighteen participants completed the study. Thyroid function, TBG, SHBG, IGF-1, glucose, insulin, lipid profile and quality of life were measured at baseline, at 12 weeks and at 24 weeks. Results: The main change in thyroid function with oral estradiol was a significant increase in total T4 levels (5.84± 1.11 vs 8.41±1.61 g/dL; p< 0.001). Changes in TSH levels were clinically important in three participants with oral estradiol (TSH levels increased more than 4.0 mIU/L), who needed to increase their dose of LT4 after 12 weeks. The main change in thyroid function after oral estradiol plus MP was a significant increase in total T4 levels (8.41±1.61 vs 9.39±1.61 ug/dL; p= 0.005). In respect of transdermal estradiol, no significant changes were detected in thyroid function, except on T3 levels, which decreased at week 12 (85±17.79 vs 71± 10.91 ng/dL; p= 0.01). In relation to transdermal estradiol plus MP, TSH levels significantly decreased at week 24 (1.79±1.05 vs 1.09±0.52 mIU/L; p= 0.04), and total T4 levels simultaneously increased (7.54±1.34 vs 9.95±2.24 g/dL; p= 0.01). The final TSH levels were significantly different between groups (G1:2.27 vs G2:1.09 mIU/L; p=0.04). Concerning hepatic proteins, TBG levels significantly increased after oral estradiol (15.29±3.87 vs 20.84±5.49 g/mL; p< 0.001), as well as SHBG levels (61.85±33.6 vs 121.4±49.36 nmol/L; p< 0.001), whereas IGF-1levels decreased at the same time (152± 38.91 vs 96±17.59 ng/mL; p <0.001). In group 2 (G2), no changes were detected in hepatic proteins. Lipid profile (serum total cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides), glucose and insulin remained unchanged throughout the study. Vasomotor symptoms (VMS) and quality of life improved in both groups comparing to baseline. Conclusions: Oral estradiol has greater impact on Total T4, TBG levels and other hepatic proteins than transdermal estradiol. TSH levels should be measured approximately 12 weeks after MHT with oral estradiol in women with hypothyroidism to check the need for LT4 dose adjustment. Conversely, MHT with transdermal estradiol alone or plus 100 mg/d of oral MP does not cause major changes in thyroid function and hepatic proteins in these women.