Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de ligantes de receptores muscarínicos para o tratamento da doença de Alzheimer
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Data
2018Autor
Dallagnol, Juliana Cristina Cunico
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Resumo : Os receptores muscarínicos são estruturas proteicas transmembrana responsáveis pela transdução de sinais para o interior das células. Os conhecimentos adquiridos à cerca da estrutura dessa maquinaria de sinalização impulsionaram o desenvolvimento de candidatos a fármacos para interação com tais receptores. Desses estudos resultam compostos otimizados, mais seletivos, potentes e seguros. Derivados glicídicos oferecem excelente base para o planejamento de ligantes alvo-específicos. Eles possuem estereoquímica definida e permitem uma infinidade de modificações químicas em suas estruturas. Não obstante, o uso de polissacarídeos para a obtenção de blocos estruturais e modificações químicas para obtenção de substâncias bioativas também apresentam grande potencial nessa área. Este trabalho explorou a utilidade de derivados glicídicos (provenientes das estruturas nativas dos polissacarídeos agarose e kappa-carragenana) e não-glicídicos (arilpirróis) para a obtenção de ligantes dos receptores muscarínicos visando a obtenção de novos candidatos a fármacos com melhor perfil farmacológico. O estudo empregou ferramentas de análise computacional que antecederam a fase de síntese. Foram realizadas similaçãos de atracamento molecular utilizando o programa DockThor e simulações de druglikeness utilizando o programa SwissADME. Além dos experimentos de atracamento frente aos receptores muscarínicos do subtipo M1 e M3, foram explorados também outros dois tipos de receptores, os adrenérgicos B2 e histaminérgico H1 para a interação com derivados glicídicos. De uma biblioteca de 27 compostos hipotéticos, foram identificadas quatro glicaminas capazes de formar complexos receptor-ligante mais estáveis com os diferentes receptores testados, sendo denotada a importância da conformação do anel tetrahidrofurano e a posição dos grupos hidroxila presentes nessa classe de compostos. A síntese envolveu reações de hidrólise, aminação redutiva e N-alquilação para obtenção dos derivados de carboidratos; e reações de N-acilação e N-alquilação para os arilpirróis. Os rendimentos globais variaram de 19% a 30% para os intermediários glicaminas, aproximadamente 13% para os compostos quaternizado; de 15% a 51% para os intermediários carboxamidas e de 6% a 50% para os derivados arilpirróis finais. Foram testados in vitro 41 compostos empregando-se a quantificação de mio-inositol-1-fosfato para avaliação da atividade dos derivados arilpirrólicos em receptores muscarínicos do subtipo M1. Foi possível identificar um composto capaz de modular a ação do neurotransmissor acetilcolina nos receptores M1 o qual apresentou perfil farmacológico mais adequado para evitar efeitos adverso graves que ocorrem com o uso dessa classe de compostos no tratamento da doença de Alzheimer.
Palavras-chave: receptores acoplados à proteína G, glicaminas, arilpirróis. Abstract : Muscarinic receptors are transmembrane proteins involved in cell signaling. Due to the recent discoveries related to their structure and function, the development of drug candidates targeting such receptors has been increasingly successful. These studies resulted in optimized, selective, more potent and safe compounds for clinical uses. Sugar scaffolds provide an excellent platform to design target-specific ligands. They have definite quiral centers and allow a number of chemical modifications in their structures. Nevertheless, the use of polysaccharides to obtain building blocks and their structural modifications, to obtain bioactive substances, has great potential in this area. Herein we explored glycidic derivatives (obtained from the native structures of agarose and kappa-carrageenan polysaccharides) and non-glycerides (arylpyrroles) to obtain muscarinic receptor ligands as novel drug candidates presenting better pharmacological profiles. We used computational tools to select compounds prior to the synthesis. Docking experiments were performed using the software DockThor and druglikeness predictions were performed using the SwissADME program. In addition to the docking with the muscarinic receptors M1 and M3, other two proteins were tests to the interaction with glycidic derivatives, the B2 adrenergic and H1 histaminic receptors. From a library of 27 hypothetical compounds, four glycamines were capable to dock with at least one of the receptors yielding stable receptor-ligand complexes. We denoted the importance of the tetrahydrofuran ring conformation and the position of the hydroxyl groups in the structure of these compounds. Synthesis was achieved using hydrolysis, reductive amination and N-alkylation reaction (to obtain the carbohydrate derivatives) and N-acylation, N-alkylation (to obtain the arylpyrrol derivatives). Overall yields ranged from 19% to 30% for the glycamine intermediates, approximately 13% for the quaternized compounds; from 15% to 51% for the carboxamide intermediates and from 6% to 50% for the final arylpyrrole derivatives. We tested 41 compounds in vitro using myoinositol- 1-phosphate accumulation assays to evaluate the activity of the arylpyrrole derivatives at the M1 muscarinic receptor. We were able to find a compound with improved pharmacological profile, which modulates the efficacy of the neurotransmitter acetylcholine, presenting less inherent potency. This profile is believed to reduce serious adverse effects that occur with this class of compounds in the treatment of Alzheimer's disease.
Key words: G protein-coupled receptors, glycamines, arylpyrroles.
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