Bixina atenua a alodinia mecânica, comportamento tipo-ansioso e depressivo associado ao diabetes experimental : efeito sobre o estresse oxidativo e hiperglicemia

Abstract

Resumo: A dor neuropática, depressão e ansiedade são comorbidades comuns em pacientes diabéticos, frequentemente ocorrendo de maneira concomitante. A fisiopatologia dessas doenças é considerada multifatorial, entretanto, a hiperglicemia e o estresse oxidativo (EO) parecem exercer um papel crucial para seu início e desenvolvimento. Tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis apresentam baixa eficácia e efeitos colaterais associados, resultando em baixa adesão pelos pacientes. Esses fatos evidenciam a necessidade de terapias alternativas para esses pacientes. A bixina (BIX) é um diapocarotenoide lipossolúvel, extraído das sementes de Bixa orellana, uma árvore nativa do Brasil conhecida popularmente como urucum. Diferentes estudos têm mostrado resultados promissores desse carotenoide em modelos não-clínicos, especialmente a partir de seus efeitos antioxidante, antiinflamatório e hipoglicemiante. Com base no exposto, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito do tratamento com a BIX sobre a alodinia mecânica, comportamento tipo-ansioso e depressivo associado ao diabetes experimental, assim como os mecanismos envolvidos. Para isso, ratos com diabetes experimental induzido quimicamente por estreptozotocina, foram tratados durante 17 dias (iniciando 14 dias após a indução do diabetes) com veículo, BIX (10, 30, ou 90 mg/kg), ou insulina (INS; 6 UI; controle positivo). A alodinia mecânica, e o comportamento do tipo-ansioso e depressivo foram avaliados pelos testes do Von Frey eletrônico, labirinto em cruz elevado e natação forçada, respectivamente. A atividade locomotora foi mensurada pelo teste do campo aberto. Hemoglobina glicada (HbA1) e parâmetros indiretos do EO (peroxidação lipídica-LPO, glutationa reduzida-GSH, catalase -CAT e superóxido dismutase-SOD) foram avaliados no hipocampo, córtex pré-frontal, medula espinal lombar e nervo ciático. Animais diabéticos desenvolveram alodinia mecânica, comportamentos do tipo ansioso e depressivo, aumento do percentual de HbA1 e dos parâmetros indiretos do EO, nos tecidos avaliados. O tratamento agudo e repetido com BIX (em todas as doses) foi efetivo em atenuar significativamente a alodinia mecânica nos ratos diabéticos, enquanto o tratamento repetido atenuou os comportamentos do tipo ansioso (todas as doses) e depressivo (30 e 90 mg/kg), sem alterar a atividade locomotora. Os tratamentos com BIX (todas as doses) ou INS restauraram os parâmetros oxidativos nos tecidos analisados e reduziram o percentual plasmático de HbA1. Os dados obtidos permitem-nos concluir que a BIX, atenuando o EO e a hiperglicemia, pode representar uma alternativa para o tratamento das comorbidades associadas ao diabetes. Palavras-chave: Bixa orellana. Insulina. Estreptozotocina. Comorbidades diabéticas. Carotenoides. Plantas medicinais. Glicemia.

Abstract: Neuropathic pain, depression, and anxiety are common comorbidities in diabetic patients, often occurring concurrently. The pathophysiology of these diseases is considered multifactorial, however, hyperglycemia and oxidative stress (OS) seem to play a crucial role in their onset and development. Currently available pharmacological treatments have low effectiveness and present associated side effects, resulting in low compliance by patients. These facts demonstrate the need for alternative therapies for these patients. Bixin (BIX) is a fat-soluble diapocarotenoid, extracted from the seeds of Bixa orellana, a tree native to Brazil popularly known as Achiote. Different studies have shown promising results for this carotenoid in non-clinical models, particularly from its antioxidant, anti-inflammatory, and hypoglycemic effects. Based on the above, the aim of the present study was to investigate the effect of treatment with BIX on mechanical allodynia, depressive, and anxious-like behavior associated with experimental diabetes, as well as its involved mechanisms. For this, streptozotocin-induced diabetic rats were treated for 17 days (starting 14 days after diabetes induction) with vehicle, BIX (10, 30, or 90 mg/kg), or insulin (INS; 6UI; control positive). Mechanical allodynia, anxious and depressive-like behavior were assessed by electronic Von Frey, elevated plus-maze, and forced swimming tests, respectively. Locomotor activity was measured by the open field test. Blood glycated hemoglobin (HbA1) and indirect OS parameters (lipid peroxidation-LPO, reduced glutathione-GSH, catalase- CAT and superoxide dismutase-SOD) were evaluated in the hippocampus, pre-frontal cortex, lumbar spinal cord, and sciatic nerve. Diabetic animals developed mechanical allodynia, anxious and depressive-like behaviors, increased plasma HbA1, and an increase of indirect parameters of OS in the evaluated tissues. Acute and repeated BIX-treatment (at all doses) significantly attenuated mechanical allodynia in diabetic rats, while the repetitive treatment attenuated the anxious (all doses) and depressive-like behaviors (30 and 90 mg/kg), without changing the locomotor performance. BIX (all doses) or INS restored oxidative parameters in the analyzed tissues and reduced the plasma percentage of HbA1. The data obtained allow us to conclude that BIX, attenuating EO and hyperglycemia, may represent an alternative for the treatment of comorbidities associated with diabetes. Keywords: Bixa orellana. Insulin. Streptozotocin. Diabetic comorbidities. Carotenoids. Medicinal plants.