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dc.contributor.advisorOtuki, Michel Fleithpt_BR
dc.contributor.authorPawloski, Priscila Lúcia, 1986-pt_BR
dc.contributor.otherAndré, Eunice, 1972-pt_BR
dc.contributor.otherUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologiapt_BR
dc.date.accessioned2021-01-20T22:22:37Z
dc.date.available2021-01-20T22:22:37Z
dc.date.issued2020pt_BR
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1884/69155
dc.descriptionOrientador: Prof. Dr.Michel Otukipt_BR
dc.descriptionCoorientadora: Profa. Dra. Eunice Andrépt_BR
dc.descriptionTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 31/03/2020pt_BR
dc.descriptionInclui referências: p. 83-94pt_BR
dc.description.abstractResumo: A psoríase é uma doença inflamatória crônica de pele, com fisiopatologia complexa. Com apresentação clínica variável, apresenta-se desde formas leves e facilmente tratáveis, até manifestações exacerbadas que apresentam coceira, dor e levam inclusive à incapacidade física. Sabe-se que os receptores de potencial transitório (TRPs), como o do tipo vaniloide 4 (TRPV4), parecem estar envolvidos em doenças de pele. Nesse trabalho, buscou-se investigar a importância do TRPV4 na psoríase induzida por imiquimode (IMQ) em camundongos, através da avaliação do grau de severidade do processo psoriático (PASI), hiperalgesia mecânica, prurido e bem-estar do animal. O modelo de psoríase foi desenvolvido pela aplicação de IMQ no dorso de animais com (TRPV4+/+), com deleção gênica para o receptor TRPV4 (TRPV4-/-) e em animais selvagens da linhagem C57BL/6 que receberam o antagonista de TRPV4, HC-067047 (10 mg/kg, via oral). Os dados demonstram que, no 4º dia, não houve diferença significativa no PASI (escore do PASI: 4,4 ± 0,75 para TRPV4+/+ e 5,8 ± 0,37 para TRPV4-/-, ambos tratados com IMQ) quando comparado com animais controles tratados com o veículo (creme não iônico; PASI= 0). No 7º dia, também não houve melhora das lesões psoriáticas nos animais TRPV4+/+ e TRPV4-/- tratados com IMQ (escore do PASI: 2,33 ± 0,8 e 3,33 ± 0,42, respetivamente) quando comparado com os animais controle (0,5 ± 0,5). Resultados semelhantes foram obtidos com o grupo de animais selvagens tratados com HC-067047. Nas análises histológicas não foi observado uma redução do processo inflamatório induzido pelo IMQ em nenhum dos grupos, assim como na imunomarcação do indicador de proliferação PCNA realizada com os animais selvagens em que não foi verificado redução na hiperproliferação epidérmica. Na avaliação da hiperalgesia mecânica, não verificamos diferenças entre os grupos com deleção gênica e nem entre os grupos de animais selvagens. Os dados também demonstram que o tratamento com IMQ causou prurido no dorso dos animais: tanto TRPV4+/+ quanto TRPV4-/- quando avaliados no 4º dia (tempo em segundos: 72,63 ± 24,25s; 66,43 ± 15,18s, respectivamente) e comparados com o grupo TRPV4+/+ veículo (1,00 ± 0,41s). No entanto, no 7º dia, observou-se uma redução significativa do prurido em animais TRPV4-/- (% inibição: 64,8 ± 11,27%) quando comparado com o grupo TRPV4+/+ tratado com IMQ. Já nos animais selvagens, no sétimo dia, o grupo HC-067047 promoveu uma redução significativa do prurido induzido pelo IMQ (43,9 ± 11,96%) quando comparado com o grupo que recebeu o veículo do antagonista. Os dados relacionados ao bem-estar demonstraram, que no 4º dia, o tratamento com IMQ promoveu uma diminuição no escore de bem-estar tanto em animais TRPV4+/+ quanto em TRPV4-/- (2,38 ± 0,74 e 2,71 ± 0,57, respectivamente) quando comparado com o escore dos animais TRPV4+/+ tratados com o veículo (4,4 ± 0,4). No 7º dia, se observou uma completa melhora no escore de bem-estar dos animais no grupo TRPV4-/- (4,00 ± 0,31) quando comparado com o grupo TRPV4+/+ tratados com IMQ (2,6 ± 0,26). Além disso, o tratamento dos animais selvagens com HC-067047 também parece melhorar o bem estar dos animais. Os resultados obtidos sugerem que o TRPV4 pode estar envolvido no sintoma do prurido e no bem-estar do animal no modelo de psoríase induzido pelo IMQ, no entanto, são necessários estudos adicionais. Convém ressaltar que o prurido é um dos sintomas que mais prejudica a qualidade de vida do paciente e que poderia ser amenizado, utilizando um antagonista do receptor TRPV4. Palavras-chave: Psoríase, Imiquimode, Prurido, TRP, TRPV4.pt_BR
dc.description.abstractAbstract: Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease with a complex pathophysiology. With different clinical presentations, it appears as both mild and easily treatable forms, up to exacerbated manifestations with itch and pain which might lead to physical disability. Transient potential receptors (TRPs), such as the vanilloid type 4 (TRPV4), seem to be involved in skin diseases. In this manuscript we sought to investigate the importance of TRPV4 in imiquimod-induced psoriasis (IMQ) in mice by assessing the degree of severity of the psoriatic process (using the PASI score), mechanical hyperalgesia, itch, and animal welfare. Psoriasis-like injuries were induced by applying IMQ to the skin of the back of animals with TRPV4+/+, with gene deletion for the TRPV4 receptor (TRPV4-/-) and in wild-type animals of the C57BL/6 strain that received the TRPV4 antagonist, HC-067047 (10 mg/kg, orally). The data demonstrates that, on the fourth day, there was no significant difference in PASI (PASI score: 4.4 ± 0.75 for TRPV4+/+ and 5.8 ± 0.37 for TRPV4-/-, both treated with IMQ) when compared to vehicle-treated control animals (non-ionic cream; PASI = 0). On the 7th day, there was also no improvement in psoriatic lesions in animals TRPV4+/+ and TRPV4-/- treated with IMQ (PASI score: 2.33 ± 0.8 and 3.33 ± 0.42, respectively) when compared to control animals (0.5 ± 0.5). Similar results were obtained with the group of wild animals treated with HC-067047. In the histological analyzes, there was no reduction in the inflammatory process induced by the IMQ in any of the groups, as well as in the immunostaining of the PCNA (proliferation indicator) performed with wild animals in which there was no reduction in epidermal hyperproliferation. In the assessment of mechanical hyperalgesia, we found no differences between groups either with gene deletion or between groups of wild animals. The data also demonstrates that treatment with IMQ caused itching: both TRPV4+/+ and TRPV4-/- when evaluated on the fourth day (time in seconds: 72.63 ± 24.25s; 66.43 ± 15.18s , respectively) and compared with the TRPV4+/+ vehicle group (1.00 ± 0.41s). However, on the seventh day, a significant reduction in itching behavior was observed in TRPV4-/- animals (% inhibition: 64.8 ± 11.27%) when compared to the TRPV4+/+ group treated with IMQ. As for wild animals, on the seventh day, the HC-067047 group promoted a significant reduction in the itching induced by the IMQ (43.9 ± 11.96%) when compared to the group that received the only vehicle. The data related to welfare demonstrated that, on the fourth day, treatment with IMQ decreased the welfare scor in both TRPV4+/+ and TRPV4-/- animals (2.38 ± 0.74 and 2, 71 ± 0.57, respectively) when compared to the score of TRPV4+/+ animals treated with vehicle (4.4 ± 0.4). On the seventh day, we observed an improvement in animal welfare score as observed in the TRPV4-/- group (4.00 ± 0.31) when compared to the TRPV4+/+ group treated with IMQ (2.6 ± 0, 26). In addition, treatment of wild animals with HC-067047 also appears to improve animal welfare. The results obtained suggest that TRPV4 may be involved in the pruritus symptom and in the animal well-being in the IMQ-induced psoriasis model, however, further studies are needed. It is worth mentioning that pruritus is one of the symptoms that most impairs the patient's quality of life and that could be alleviated by using a TRPV4 receptor antagonist. Keywords: Psoriasis, Imiquimod, Pruritus, TRP, TRPV4.pt_BR
dc.format.extent94 p. : il. (algumas color.).pt_BR
dc.format.mimetypeapplication/pdfpt_BR
dc.languagePortuguêspt_BR
dc.subjectPsoríasept_BR
dc.subjectFarmacologiapt_BR
dc.titleParticipação dos receptores TRPV4 no processo inflamatório crônico na pele induzido por imiquimode em camundongospt_BR
dc.typeTese Digitalpt_BR


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