Síntese, atividades e leishmanicida e citotoxicidade de organo(di)teluretos

Abstract

Resumo: Neste trabalho estão descritos a síntese, as avaliações das atividades antioxidante, leishm anicida e citotóxica in vitro de substâncias organoteluradas. Diteluretos de diarila e teluretos de alquil-arila foram preparados por meio de reações clássicas da quím ica do telúrio, que envolveram o uso de reagentes de organom agnésio ou organo-lítio e telúrio elementar. A partir dos precursores carbonilados, foi possível preparar uma série de am inas primárias e secundárias, oximas e hidrazona, contendo telúrio em posições m eta e para do anel aromático, com rendim entos que variaram de 32 a 90%. A série foi planejada de maneira que possíveis relações entre estrutura quím ica e atividade biológica pudessem ser estabelecidas, com base no padrão de substituição do anel aromático, no substituinte ligado ao átomo de telúrio e na função orgânica presente. A maioria das substâncias avaliadas foram consideradas agentes antioxidantes e leishm anicidas promissores, com atividade com parável aos fárm acos de referência. Os ensaios biológicos evidenciaram que a natureza das funções orgânicas, bem como o substituinte ligado ao telúrio, influenciaram tanto a atividade quanto a citotoxicidade das substâncias estudadas. Além disso, a com paração com análogos selenilados dem onstrou que a presença do átom o de telúrio foi fundam ental para a atividade observada. Com o a atividade biológica de uma determ inada substância quiral norm alm ente está relacionada com sua estereoquím ica, neste trabalho também foram avaliadas abordagens enzim áticas visando a preparação de com postos orgânicos de telúrio enantiom ericam ente enriquecidos. Para este propósito, a resolução cinética de hidróxi-teluretos mediada por lipase e a biotransform ação de teluro-cetonas próquirais mediada por transam inases (TA) ou álcool desidrogenases (ADH) foram investigadas. Apesar das reações mediadas por TA apresentarem baixos valores de conversão, as reações catalisadas por ADH forneceram uma série de hidróxi-teluretos arom áticos opticam ente ativos com conversões de 60 a 95% e excessos enantiom éricos de 58 a >99%. P a la vra s-ch a ve : Substâncias orgânicas de telúrio. Organoteluretos. Atividade antioxidante. Atividade leishmanicida. Citotoxicidade. Biocatálise. Biotransformações.

Abstract: The synthesis, antioxidant, leishmanicidal activities and cytotoxicity of organotellurium substances have been described in this thesis. Diaryl ditellurides and alkyl-aryl tellurides w ere prepared through classical tellurium chem istry reactions, which involved the use of organo-m agnesium or organo-lithium and elemental tellurium reagents. From the carbonylated precursors, a series of telluro-containing amines (prim ary and secondary), oxim es and hydrazone, with m eta and para substitution pattern, was prepared in yields from 32 to 90%. The series was designed in order to possible structure-activity relationship could be established, based on the substitution pattern of the arom atic ring, the substituent linked to the tellurium atom and the organic function. Most of the evaluated substances exhibited promising antioxidant and leishm anicidal potential, with activities com parable to the reference drugs. Biological assays showed that the nature of the organic functions as well as the substituent bonded to tellurium influenced both the activity and the cytotoxicity of the substances studied. Furthermore, the com parison with selenylated analogues dem onstrated that the presence of the tellurium atom has a pivotal role for the observed activity. Since the biological activity of a chiral substance is usually related to its stereochem istry, in this w ork we also evaluated enzym atic approaches for the preparation of enantioenriched organotellurium compounds. For this purpose, the kinetic resolution of hydroxy-telluride m ediated by lipase and the biotransform ation of pro-chiral teluro-ketones m ediated by transam inases (TA) or alcohol dehydrogenases (ADH) w ere investigated. Despite the low conversion values observed for TA-m ediated reactions, ADH-m ediated biorreductions led to optically active hydroxy-tellurides, with conversion rates of 60-95% and enantiom eric excesses of 58 to >99%. K e yw o rd s: O rganotellurium com pounds. O rganotellurides. A ntioxidant activity. Leishm anicidal activity. Cytotoxicity. Biocatalysis. Biotransformations.