Estudo da relação entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo

Abstract

Resumo: O presente estudo buscou estudar a relacao entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo em roedores. Animais expostos ao claro constante (LL) expressam o periodo circadiano endogeno da atividade locomotora com uma longa duracao ou entao deixam de apresentar ritimicidade. Neste estudo, estrategias que visam prevenir esta perda da ritimicidade tambem preveniram o comportamento-tipo depressivo. A exposicao neonatal de ratos ao LL previne a perda da ritimicidade quando os mesmos sao re-expostos ao LL durante a vida adulta. O mesmo ocorre quando ha cohabitacao entre um rato previamente exposto ao LL e outro que foi mantido em ciclo claro/escuro regular (LD). Observamos que a co-habitacao tambem previne o comportamento tipo-depressivo quando os animais sao expostos ao LL durante a vida adulta, desde que um dos ratos do par tenha sido previamente exposto ao LL neonatal. Alem da luz, a disponibilidade de alimento e um dos mais importantes sincronizadores do sistema de temporizacao circadiana. Tambem observamos em ratos que a restricao alimentar (6 h de disponibilidade) previne o comportamento tipo-depressivo induzido pelo LL. Adicionalmente, quando o alimento e fornecido apenas durante a fase clara, mas nao quando e fornecido apenas durante a fase escura, tambem promove comportamento tipo-anedonico. Em camundongos, a alimentacao durante apenas a fase clara tambem promoveu comportamento tipo-depressivo, que nao foi revertido por tratamento cronico com imipramina, agomelatina ou melatonina, mas sim por uma unica administracao de quetamina, uma droga com acao antidepressiva eficaz em pacientes refratarios ao tratamento. A luz pode afetar o comportamento nao apenas atraves da ritimicidade circadiana, mas tambem atraves de efeitos diretos. Os camundongos deficientes para o gene Per3 (Per3-/-) apresentam menor sensibilidade aos efeitos diretos da luz, especialmente quanto ao mascaramento, definido como inibicao da atividade motora induzida pela luz. Quando expostos cronicamente a luz de baixa intensidade a noite, os camundongos Per3-/- se mostraram mais sensiveis aos efeitos tipo-depressivos em relacao aos camundongos selvagem. Possivelmente este efeito ocorre devido ao menor comportamento de escape a luz (sono, fechar os olhos ou se enterrar no cepilho), fazendo com que os camundongos Per3-/- sejam mais expostos a luz, sofrendo mais seus efeitos diretos. Os efeitos da luz foram associados ao aumento da corticosterona plasmatica, aumento da expressao hipocampal de Bdnf em ambos os genotipos e aumento da expressao hipocampal de Tnf-ƒ¿ apenas nos camundongos Per3-/-, indicando que alem da maior exposicao a luz, fatores relacionados a resposta inflamatoria e a sensibilidade a corticosterona tambem podem estar envolvidos com a maior sensibilidade ao efeito da luz de baixa intensidade a noite sobre o comportamento tipo-depressivo. Em conclusao, os dados apresentados sugerem que a manutencao da ritimicidade circadiana, bem como reducao da poluicao visual noturna podem ser fatores protetores para o desenvolvimento da depressao.

Abstract: The present study sought to evaluate the relation between circadian rhythms and depressive-like behaviour in rodents. Animals exposed to constant light (LL) express either lengthened intrinsic circadian period of the locomotor activity or show arrythmicity. In this study, strategies aiming to prevent this loss of rhythmicity also prevented depressive-like behaviour. Neonatal exposure to LL prevents the arrythmicity when the animals are re-exposed to LL during adulthood and the same occurs with co-habitation between a rat previously exposed to LL with a rat kept under regular light/dark cycle (LD). We observed that co-habitation also prevents LL-induced depressive-like behaviour, as long as at least one rat of the pair had been previously exposed to LL during lactation. Besides light, food availability is one of the most important synchronizers of the circadian system. We also observed in rats that food restriction (6 h of food availability) prevents LL-induced depressive-like behaviour. Additionally, when food is provided only during the light phase, but not when it is provided only in the dark phase, also promotes anhedonic-like behaviour. In mice, food restriction also induced depressive-like behaviour, which was not rescued by chronic imipramine, agomelatine or melatonin treatment, but it was improved by a single administration of ketamine, a drug with antidepressant effect in refractory patients. Not only light affects behaviour through the circadian system, but also through a direct pathway. Mice deficient for the Per3 gene (Per3-/-) show reduced sensibility to the direct effects of light, particularly the masking effect, defined as light-induced inhibition of locomotor activity. Per3-/- were more sensitive to the depressive-like effect of being chronically exposed to dim light at light (5 lux) than the wild-type mice, possibly due to reduced escape behaviour, such as sleeping, closing the eyelids or burying themselves in the bedding, so that they were more exposed to light, suffering more its direct effects. The dim light at night effects were associated with increased plasmatic corticosterone and increased hippocampal Bdnf expression in both genotypes and increased hippocampal Tnf-á expression in Per3-/- mice only, indicating that factors related to inflammatory process and increased sensitivity to corticosterone might also be involved with the increased response to dim light at night in promoting depressive-like behaviour. In conclusion, the presented data suggest that maintenance of the circadian rhythms as well as reduction of light pollution can be protector factors for the development of depression.