Caracterização de novo modelo em doença de Parkinson baseado no estresse de retículo endoplasmático celular

Abstract

Resumo: A Doença de Parkinson (DP) é uma patologia neurodegenerativa, caracterizada pela morte progressiva dos neurônios dopaminérgicos da Substância Nigra pars compacta (SNpc), encontrando-se manifestações clinicas como tremor de repouso, rigidez e bradicinesia. Além da morte de neurônios dopaminérgicos, as alterações mais características da DP são presença de inclusões citoplasmáticas denominadas corpos de Lewy (formados principalmente por filamentos de proteínas como ?-sinucleína), reclutamento e ativação de micróglia e astróglia na SNpc e o subsequente desenvolvimento de um processo inflamatório. Por outro lado, o estresse de retículo endoplasmático (RE) apresenta um importante papel na progressão das doenças neurodegenerativas. No entanto, ainda não foi esclarecido se o estresse é uma causa ou uma consequência na gênese das enfermidades neurodegenerativas. No presente trabalho foi avaliado o papel do estresse de RE como único estímulo inicial na geração de um fenótipo Parkinsoniano, comparado com um modelo já estabelecido (6-OHDA) para o estudo da DP. Em nosso modelo animal para o estudo de Parkinson, a lesão gerada na SNpc é exclusivamente pelo efeito do estresse de RE. Após 7 dias de gerada a lesão, os animais injetados com Tunicamicina e 6-OHDA apresentaram aumento de marcadores prototípicos para avaliar estresse de RE, aumento na quantidade de células gliais ativadas, e morte celular inespecífica no sítio da lesão. Essas mudanças foram acompanhadas por um aumento na expressão de marcadores associados à ativação microglial e começo de um processo inflamatório. Por outro lado, não foram observadas diferenças nos níveis de sobrevida de neurônios dopaminérgicos, assim como nos níveis da síntese de TH. No entanto, conseguiu se observar diferenças no comportamento locomotor nos animais injetados com Tunicamicina e 6-OHDA. Todos esses dados sugerem que o estresse de RE poderia apresentar um papel muito importante no desencadeamento da DP.

Abstract: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive death of dopaminergic neurons of Substance Nigra pars compacta, usualy are found clinical manifestations such as resting tremor, rigidity and bradykinesia. Besides the death of dopaminergic neurons, the changes most characteristic of PD are the presence of cytoplasmic inclusions called Lewy bodies (mainly formed by filament proteins as ?-synuclein), of microglia and astroglia recruitment in the SNpc and the subsequent development of an inflammatory process . On the other hand, the endoplasmic reticulum stress (ER-stress) has an important role in the progression of neurodegenerative diseases. However, it remains unclear whether ER-stress is cause or consequence in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. In this study we evaluated the role of ER stress as single stimulus in the generation of a Parkinsonian phenotype, compared to a model already established (6-OHDA) for the study of PD. In our animal model for the study of Parkinson's disease, the lesion is generated in the SNpc exclusively by the effect of ER-stress. Generated 7 days after injury, the animals injected with 6-OHDA and Tunicamycin exhibited increased prototypic marker to assess stress RE, increased in the amount of activated glial cells and nonspecific cell death at the site of injury. These changes were accompanied by an increase in microglial activation and early markers of an inflammatory process. Furthermore, no differences in the levels of survival of dopaminergic neurons in the levels of TH synthesis was observed. However, were able to observe differences in locomotor behavior in animals injected with 6-OHDA and Tunicamycin. All these data suggest that ER stress could present a very important role in the onset of PD.