Efeitos hepáticos de estatinas em modelo de sepse polimicrobiana em ratos

Abstract

Resumo: Contexto: Diversos dados sugerem beneficios do tratamento com estatinas durante a sepse, mas ainda nao existe um consenso a respeito disso na literatura. O objetivo principal deste trabalho foi investigar os efeitos do tratamento prolongado com estatinas em sepse, dando enfase em suas propriedades antioxidantes, antiinflamatorias e metabolicas. Desenho experimental: Ratos Wistar machos foram tratados com simvastatina (1,17 ou 5,85 mg/kg), atorvastatina (0,59 ou 2,95 mg/kg) ou veiculo uma vez ao dia, por gavagem. Apos 30 dias de tratamento, foi induzida a sepse pelo modelo de ligadura e puncao do ceco (CLP) nos grupos Controle, Simvastatina e Atorvastatina (n=6). O grupo Sham (n=6), que tambem recebeu veiculo, foi submetido apenas a laparotomia. Os grupos Simvastatina Basal e Atorvastatina Basal receberam 5,85 mg/Kg e 2,95 mg/kg, respectivamente (n=5), mas nao foram submetidos a nenhum procedimento cirurgico. Passadas 24 horas da CLP ou laparotomia, os animais foram anestesiados novamente para coleta de amostras (figado e sangue). Ensaios foram feitos para avaliar o estresse oxidativo hepatico (catalase, superoxido dismutase, glutationa-S-transferase, glutationa reduzida e peroxidacao lipidica), histologia hepatica, atividade de enzimas mitocondriais hepaticas, migracao leucocitaria, contagem de leucocitos no sangue, expressao genica de superoxido dismutase e TNFĄ no figado, bioquimica serica (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, colesterol e triglicerideos) e nivel plasmatico de TNFĄ. Resultados: A maior parte dos parametros testados demonstrou alteracoes compativeis com a condicao de sepse. Neste estudo o unico parametro capaz de evidenciar algum beneficio proporcionado pelo tratamento com as estatinas em ratos submetidos ao modelo da CLP foi a atividade enzimatica mitocondrial. Nos demais parametros, a simvastatina e a atorvastatina nao protegeram o figado contra as injurias causadas pela inducao da sepse polimicrobiana. Conclusao: Ambas as estatinas quando usadas isoladamente por 30 dias antes da inducao de sepse pelo modelo de CLP parecem melhorar a atividade mitocondrial, mas esse resultado nao se repetiu em outros marcadores de funcao hepatica e migracao leucocitaria durante a sepse. Mais estudos devem ser realizados para avaliar a combinacao de estatinas com outras drogas utilizadas no tratamento dessa condicao patologica.

Abstract: Background: Several data suggest benefical effects of treatment with statins during sepis, but there is not yet a consensus in scientific literature about that. The major objective of this study was to investigate the effects of long-term statins treatment on hepatic parameters during sepsis, focusing its antioxidant, antiinflammatory and metabolic properties. Experimental approach: Male Wistar rats were treated orally with simvastatin (1.17 or 5.85 mg/kg), atorvastatin (0.59 or 2.95 mg/kg) or vehicle once a day. After 30 days of treatment, sepsis was induced by CLP on Control, Simvastatin and Atorvastatin groups (n=6). Sham group (n=6), which also received vehicle, was submitted only to laparotomy. Basal Simvastatin and Basal Atorvastatin groups also received 5.85 mg/Kg and 2.95 mg/kg, respectively (n=5), but these animals were not submitted to any surgical procedure. After 24 hours of CLP or laparotomy, the animals were anaesthetized for sample collection (hepatic tissues and blood). Assays were performed to evaluate hepatic oxidative stress (catalase, superoxide dismutase, glutathione-S-transferase, reduced glutathione and lipid peroxidation), liver histology, activity of hepatic mitochondria enzymes, leukocyte migration, leukocyte count on blood, gene expression of hepatic superoxide dismutase and TNFĄ, plasmatic biochemistry (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, cholesterol and triglycerides) and plasmatic level of TNFĄ. Results: Most of the parameters tested showed alterations compatible with sepsis outcome. However, only liver mitochondrial enzymatic activity presented improvement with statins treatment in rat submitted to sepsis conditions. In other parameters, simvastatin and atorvastatin failed to protect liver against injuries of CLP polimicrobial sepsis model. Conclusion: The treatment with simvastatin and atorvastatin during 30 days as single drug before inducing CLP seems to improve liver enzymatic mitochondria activity, but this result was not reproducible in other biomarkers of liver function and leukocytes migration during sepsis. Future studies should be encouraged to evaluate the combination of statins with other drugs used in the therapy of sepsis.