Participação dos canais de sódio voltagem-dependentes no efeito tipo antimaníaco da feinitoína e da carbamazepina na hiperlocomoção induzida por metilfenidato

Abstract

Resumo Alguns anticonvulsivantes como o valproato e a carbamazepina são efetivos no tratamento da fase maníaca do transtorno afetivo bipolar e embora possuam algumas diferenças farmacológicas, todos compartilham de um efeito comum que é o bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes. A fenitoína também promove tal efeito e recentemente foi demonstrado que ela reduziu o tempo de imobilidade dos camundongos submetidos ao teste de natação forçada, efeito este que é bloqueado pela veratrina, um alcalóide que produz a abertura dos canais de sódio voltagem-dependentes. Sendo assim, o objetivo do nosso estudo foi verificar se a fenitoína poderia bloquear a hiperlocomoção induzida por metilfenidato, que é um modelo animal utilizado para detecção de drogas antimaníacas. Também realizamos um pré-tratamento com veratrina para avaliar o papel dos canais de sódio voltagem-dependentes no efeito da fenitoína neste modelo. Considerando que alguns estabilizadores de humor podem alterar a expressão do Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo (BDNF) no hipocampo, realizamos administração crônica por 21 dias de fenitoína, carbamazepina e veículo e dosamos os níveis hipocampais do BDNF e de seus receptores TrkB e TrkB fosforilado (pTrkB), sua forma ativada. A carbamazepina foi usada como controle positivo devido ao seu já bem estabelecido efeito antimaníaco em pacientes bipolares. O Metilfenidato (5 mg/Kg, s.c.) induziu um aumento na locomoção no teste de campo aberto e a fenitoína (5-10 mg/Kg i.p.) e a carbamazepina (20 mg/Kg i.p.) bloquearam este efeito. O pré-tratamento com a veratrina (0,4 mg/Kg, s.c.) reverteu os efeitos da fenitoína (10 mg/Kg i.p.) e da carbamazepina (20 mg/Kg i.p.). Fenitoína (1-50 mg/Kg i.p.) e carbamazepina (10-20 mg/Kg i.p.) isoladamente não alteraram a atividade locomotora espontânea em teste de campo aberto. A administração repetida em camundongos (21dias i.p.) de carbamazepina (20 mg/Kg) e fenitoína (10 mg/Kg) não alterou o nível do BDNF hipocampal, mas a expressão dos receptores TrkB fosforilado aumentou em ambos os tratamentos. Estes resultados indicam que a fenitoína e a carbamazepina apresentam efeito tipo antimaníaco no modelo de hiperlocomoção induzida por psicoestimulantes e que os canais de sódio voltagem-dependentes exercem um importante papel nestas propriedades. Além do mais, a administração repetida de ambas as drogas promoveu a mesma influência sobre o sistema BDNF-TrkB. Concluindo, a fenitoína pode ser uma droga com potencial efeito antimaníaco.