Estudo da participaçao da ciclooxigenase-2 em modelos animais de parkinsonismo

Abstract

Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma das mais comuns patologias neurodegenerativas. Diversas evidências dão suporte há existência de mecanismos relacionados à inflamação encefálica (neuroinflamação) em pacientes com DP. A DP assim como seus modelos animais induzidos por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), 6-hidroxidopamina (6-OHDA) e lipopolissacarídeo (LPS) possuem como característica induzirem o aumento da expressão da enzima ciclooxigenase tipo 2 (COX-2). A expressão aumentada desta enzima tem sido observada em neurônios lesados e degenerados, o que sugere que a COX-2 contribua para o dano neuronal. Observamos que o LPS gerou aumento dos parâmetros exploratórios, enquanto que MPTP e 6-OHDA apresentaram efeitos prejudiciais nesta função. Também verificamos que o LPS gerou aumento de expressão de COX-2, na SN, 8 e 16 h após sua infusão. Já o MPTP provocou o aumento de expressão 16 h após sua infusão, enquanto que a 6-OHDA demonstrou maior intensidade nesse efeito, suscitando a indução de COX-2 de 4 a 24 h após a cirurgia. Não observamos qualquer variação significativa na expressão de COX-2 no estriado dos animais. Sugerimos que o LPS configurou-se como um modelo adequado da DP, do ponto de vista neuroinflamatório, por outro lado não gerou prejuízos motores. MPTP e 6-OHDA produziram alterações motoras e inflamatórias, de maneira tempo dependente. Visando compreender melhor os mecanismos da doença, utilizamos a indometacina no modelo do MPTP. Foi observado, 24 h após a infusão da neurotoxina, um possível efeito neuroprotetor. No entanto, 7 dias após verificou-se um prejuízo motor sugerindo alguma modulação na função dopaminérgica. Tomados em conjunto, nossos dados sugerem que a neuroinflamção está presente nestes modelos animais de parkinsonismo. Mais ainda, o uso de antiinflamatórios deve ser melhor investigado para entender a participação destas drogas como possíveis agentes terapêuticos

Abstract: Parkinson’s disease (PD) is the one of the most commons neurodegenerative disorders. Several evidences indicated the existence of neuroinflammatory mechanisms, both in animal models and in human patients. One common characteristic shared between MPTP, 6-OHDA, LPS PD models, and the disease is the ciclooxigenase-2 (COX-2) up-regulation in the brain. The increase on COX-2 expression has been reported in deleterious processes witch leads the brain tissue to a neuronal damage. According to this, we investigated the participation of COX-2 in the three different PD models described previously. Our results indicated that LPS caused an induction increase of COX-2, in the SN, 8 and 16 h after the infusion. Besides, MPTP provoked that kind o increase, 16 h after their infusion, in addition, 6-OHDA demonstrated more intensity in that effect, with increased of COX-2 expression observed between 4 to 24 h after surgery. In the other hand, we did not detected variation on the COX-2 expression in the striatum of the rats. Behavioral analyses, made for each tested model in the open field, shown that LPS induced an increase in the exploratory parameters, in an opposite way, MPTP and 6-OHDA evoked an impairment in that function. Taken together, we suggest that LPS configurate as an adequate PD model, according to the neuroinflammatory point of view, nevertheless, LPS could not mimic the locomotor impairment associated with the disease. MPTP, and 6-OHDA models, satisfied both criteria: induction of COX-2 expression, in a time dependent manner, and reduction of locomotor activity. We also tested indomethacin 10 mg/kg one hour before the surgery prevented the locomotor impairment elicit by MPTP, otherwise, a daily treatment was initiated (1 mg/kg) 24 h after surgery until seven days after, with a marked reduction of locomotor in the seven day. We suggest an interaction of indomethacin in the dopaminergic function of the rats, causing initially a beneficial effect, and finally impairment, observed seven days after the infusion of MPTP.