Flexibilidade metabólica no músculo esquelético e tecido adiposo em modelo de obesidade induzido por glutamato monossódico é modificada positivamente pelo exercício crônico

Abstract

Resumo

Resumo: Flexibilidade metabólica consiste na eficiência do organismo em utilizar diferentes substratos energéticos de acordo com sua disponibilidade. Esta aptidão fisiológica é dependente da capacidade oxidativa e da sensibilidade à insulina em tecidos periféricos, e apresenta-se comprometida em inúmeras situações patológicas. O objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos da obesidade induzida por glutamato monossódico (GMS) sobre a flexibilidade metabólica no tecido adiposo (TA) e no músculo esquelético (ME). Foram também investigados os efeitos do exercício aeróbio crônico sobre este parâmetro. Ratos da linhagem Wistar, recém-nascidos, foram injetados, por cinco dias consecutivos, com solução de GMS (4mg/g p.c.), para indução de modelo de obesidade. O protocolo de exercício foi iniciado aos 90 dias de vida, e consistiu de natação com sobrecarga de 6% do peso corporal, uma hora por dia, cinco dias por semana, pelo período de 8 semanas. Aos 150 dias após o nascimento, os animais obesos sedentários apresentaram hiperadiposidade, hipertrofia de adipócitos, resistência à insulina e hiperinsulinemia. Apresentaram ainda dislipidemia e acúmulo ectópico de triacilgliceróis intrahepáticos e intramusculares (TGIM). A flexibilidade metabólica no TA e ME destes animais foi avaliada in vitro. No TA houve redução na capacidade oxidativa de ácidos graxos, e dificuldade em elevar a oxidação de glicose quando estimulado por insulina, caracterizando a instalação de inflexibilidade metabólica, bem como dificuldade em elevar a produção de lactato e a síntese de glicogênio quando estimulado por insulina, e menor expressão protéica dos reguladores imunometabólicos AMPK_1 e PGC-1_. Citometria de fluxo revelou ainda maior infiltração de macrófagos e células TCD8+. O ME dos animais obesos sedentários não apresentou comprometimento da capacidade oxidativa. Contudo, este tecido não foi capaz de elevar a oxidação de glicose e a produção de lactato quando estimulado por insulina. Por outro lado, os animais obesos exercitados apresentaram menor adiposidade e não desenvolveram resistência à insulina, dislipidemia, ou acúmulo de TGIM. O exercício elevou a capacidade oxidativa de ácidos graxos no TA e ME, e promoveu aumento na oxidação de glicose em ambos, quando estimulados por insulina. O exercício preservou parcialmente a expressão de AMPK_1, não afetou a de PGC-1_, e evitou a infiltração de macrófagos e células TCD8+ no TA. Adicionalmente, foram investigados os efeitos da exposição do TA e ME ao ácido palmítico (AP) sobre o metabolismo de glicose estimulado por insulina. No ME dos animais obesos, a presença do AP reduziu a oxidação de glicose e a síntese de lactato. No ME dos animais controles, a presença do AP não afetou a oxidação de glicose, e elevou a síntese de glicogênio. A exposição do TA ao AP promoveu efeitos semelhantes nos animais obesos e controles, com redução na oxidação de glicose e elevação na síntese de glicogênio. O exercício não preveniu os efeitos deste ácido graxo nos tecidos do grupo controle ou obeso. Os resultados deste trabalho demonstram que, na obesidade induzida por GMS, ocorre comprometimento da flexibilidade metabólica tanto no TA como no ME. Porém, existem peculiaridades no que concerne a capacidade oxidativa de ácidos graxos e a sensibilidade à insulina nestes tecidos. O exercício aeróbio crônico previne o comprometimento destas funções fisiológicas, além de restringir a progressão da adiposidade e modular vias imunometabólicas. Estes são mecanismos potenciais através dos quais o exercício preservou a flexibilidade metabólica no TA e ME.

Abstract: Metabolic flexibility represents the body efficiency into use different energy sources, in accordance to their availability. Such physiological competence depends on the oxidative capacity and insulin sensitivity of the peripheral tissues, and might be impaired in a plethora of pathological conditions. Therefore, the aim of this study was to investigate the monosodium glutamate (MSG) induced obesity effects on both, the metabolic flexibility in adipose tissue (AT) and skeletal muscle (SM). In addition, chronic aerobic exercise effects on this parameter were also investigated. Newborns male Wistar rats were injected for five consecutive days with a MSG solution (4 mg/g bw), to induce a model of obesity. The exercise protocol was initiated when rats were 90 days old, and consisted of swimming with overload of 6% of body weight, one hour per day, five days a week, during 8 weeks. At 150 days old, obese sedentary animals developed hiper adiposity, hypertrophy of adipocytes, insulin resistance and hyperinsulinaemia. Dyslipidaemia and ectopic intra-hepatic and intramuscular (IMTG) triacylglycerols accumulation were also observed. The metabolic flexibility in AT and SM of these animals was evaluated in vitro. Adipose tissue oxidative capacity was reduced, and it was verified an inability to improve glucose oxidation when stimulated by insulin, characterizing a metabolic flexibility impairment. In this tissue, an inability to increase both lactate production and glycogen synthesis stimulated by insulin, and a lower proteic expression of the immunometabolic regulators AMPK_1 and PGC-1_ were present. Furthermore, flow-cytometric study shows increased macrophage and CD8+ T cells infiltration. Oxidative capacity was not impaired in SM of obese sedentary animals. However, this tissue was not able to improve glucose oxidation and lactate production stimulated by insulin. Moreover, the exercised obese animals had lower adiposity, and did not develop insulin resistance, dyslipidaemia, or IMTG accumulation. Exercise improved the oxidative capacity of fatty acids in the AT and SM, as well the glucose oxidation-stimulated insulin in both of them. Exercise partially preserved the AMPK_1 expression, did not affect PGC-1_ expression, and prevented the AT macrophages and CD8+ T cells infiltration. Additionally, the effects of palmitic acid (PA) on AT and SM glucose metabolism-stimulated insulin were investigated. In the SM of obese animals, PA reduced glucose oxidation and lactate synthesis. In the SM of the control animals, PA did not affect glucose oxidation, and increased glycogen synthesis. In AT, PA promoted similar effects in obese as well as in control group, reducing glucose oxidation and increasing glycogen synthesis. The exercise did not prevent the fatty acid effects on the tissues of obese or control groups. These results showed that, in MSG induced obesity, impairment of metabolic flexibility occurs in both AT and SM. However, there are unique features regarding to oxidative capacity of fatty acids and insulin sensitivity. Chronic aerobic exercise prevents the impairment of these physiological functions, constrains the adiposity progression, and modulates immunometabolic pathways. These are potential mechanisms by which exercise preserved AT and SM metabolic flexibility.