Síntese de metabólitos do mitotano para monitoramento em amostras humanas e avaliação do metabolismo enantiosseletivo em cultivo celular e por fungos

Abstract

Resumo: O mitotano é um medicamento quimioterápico utilizado para o tratamento de um câncer endócrino raro e maligno, denominado carcinoma adrenocortical. O tratamento caracteriza-se por elevada toxicidade e severas reações adversas, como vertigem, cefaléia e distúrbios gastrointestinais. O mecanismo de ação pelo qual o mitotano age ainda não foi completamente elucidado. Acredita-se que um metabólito ativo cloreto de acila seja responsável pela ação adrenocorticolítica. Considerando que os metabólitos do mitotano possam apresentar relação com a toxicidade e/ou com a ação farmacológica, justifica-se o estudo do metabolismo do mitotano incluindo comparação com o metabolismo por fungos e a relação dos enantiômeros deste fármaco com efeitos farmacológicos e rotas metabólicas. A formação de metabólitos do mitotano foi investigada através da biotransformação por fungos, cultivo celular e análise das amostras de pacientes sob tratamento. Os resultados de biotransformação revelaram metabólitos já conhecidos, porém produzidos por espécies de fungos não relatadas anteriormente. O estudo de metabólitos em cultivo celular foi determinante ao demonstrar que, apesar do excesso enantiomérico encontrado em plasma de pacientes, isso não pode ser correlacionado a rotas diferenciais de metabolismo dos enantiômeros, pois ambos produziram os mesmos metabólitos em cultivo celular, sendo que um deles, a cloridrina, sugerida como intermediária à formação do DDE, foi encontrada e, por isso, sua hipótese foi confirmada. A análise de plasma e urina de pacientes, revelou uma série de metabólitos ainda não identificados nestas matrizes, contribuindo com algumas hipóteses de metabolismo deste fármaco.

Abstract: Mitotane is a chemotherapy drug widely used for the treatment of a rare and malignant endocrine cancer, called adrenocortical carcinoma. The treatment characterized by high toxicity and severe adverse reactions, such as dizziness, headache, and gastrointestinal disorders. The mechanism of action by which mitotane acts is not fully elucidated. It is believed that an active metabolite acyl chloride is responsible for adrenocorticolytic action. Since metabolites of mitotane can present relationship with toxicity and/or pharmacological action, it is necessary to study the metabolism of mitotane including comparison with the yeast metabolism and the relationship of the enantiomers of this drug with pharmacological effects and metabolic routes. Mitotane's metabolites production was investigated through biotransformation by fungi, cell culture and samples analysis of patients under treatment. Results of biotransformation revealed metabolites already known, but produced by fungi species not previously reported. The study of metabolites in cell culture was crucial to demonstrate that, despite the enantiomeric excess found in plasma of patients, this can not be correlated to differential routes of metabolism, since both enantiomers produced the same metabolites in cell culture, and one of them, the chlorohydrin, suggested as an intermediary to the formation of the DDE, was found and, therefore, his hypothesis was confirmed. Analysis of plasma and urine of patients, revealed a number of metabolites which have not been identified in these arrays, contributing with some hypotheses of this drug metabolism.